APP小胞輸送機構の異常とアルツハイマー病発症機構

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390018
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 鈴木 利治 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (80179233)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: アルツハイマー病 / APP / 小胞輸送 / キネシン / 神経

研究概要

アルツハイマー病(AD)の発症原因はアミロイドβ(Aβ)の生成とオリゴマー形成による神経毒性の発現と考えられている。Aβは前駆体タンパク質APPが二回のタンパク質分解を受けて生成する。基質であるAPPを始め切断酵素は全て膜タンパク質であり、APPは膜小胞輸送においてキネシン-1のカーゴ受容体として機能するため、APP小胞輸送とAPP代謝は密接に関わっている。APP小胞輸送の変調は、APPのアミロイド生成的な代謝を引き起こす。本研究では、APPがどの様な仕組みで小胞輸送を受け、輸送システムの破綻がAβ生成の質的・量的変化を引き起こす仕組みの解明に取り組んだ。本研究から、APPがJIP1を介してキネシンモータに接続する分子機構の一端が明らかになった。これまで、キネシン軽鎖(KLC)のC末端とJIPが結合すると報告されていたが、詳細なKLC遺伝子変異導入と解析を行うことから、複数のKLC領域がJIPとの結合に必要であることが明らかになった。さらにその結合はリン酸化によって制御されていた。また、これまで、APPは他のキネシン-1カーゴよりも高速で順行輸送を受けている事を我々は明らかにしていたが、その分子機構の解明に取り組み、仕組みを明らかにしつつある。これらの解析は、APPが神経細胞で小胞輸送に果たす役割とどのような制御を受けているかを解明するために重要な知見をもたらし、その破綻とAD発症との関連性を解明する上で重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of sorting nexin 18 (SNX18) is dynamically regulated in developing spinal motor neurons. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa S., Suzuki T., Yamamoto T.
  • 雑誌名: J.Histochem.Cytochem. 59 ページ: 202-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Alzheimer's disease-related phenotype by expression of heat shock protein 70 in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T., Matsushima T., Suzuki T., Mizushima T.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 31 ページ: 5225-5234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative γ-secretase processing of g-secretase substrates in common forms of mild cognitive impairment and Alzheimer disease : Evidence for γ-secretase dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Fujishige S., Araki Y., Nakaya T., Gandy S., Suzuki T.
  • 雑誌名: Annal Neurol. 1 DEC 2010(in press Accepted manuscript online) ページ: 03:29PM EST, DOI:10.1002/ana.22343
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the intramolecular regions of FE65 in its trans-accumulation and in p53 stabilization in the nuclear matrix of osmotically stressed cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawai T., Nakaya T., Suzuki T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 584 ページ: 765-769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human CRB2 inhibits γ-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to presenilin complex. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mitsuishi Y., Suzuki T., Tagami S., Ocochi M., Takeda M., Roepman R., Nishimura M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 14920-14931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased amyloidogenic processing of transgenic human APP in X11-like deficient mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo M., Hata S., Yamamoto T., Saito Y., Suzuki T.
  • 雑誌名: Mol.Neurodegen. 5 ページ: 35
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgSF molecule MDGA1 is involved in radial migration and positioning of a subset of cortical upperlayer neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T., Suzuki T., Yamamoto T.
  • 雑誌名: Dev.Dyn. 240 ページ: 96-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytoplasmic adaptor protein X11α and extracellular matrix protein Reelin regulate ApoE receptor 2 trafficking and cell movement. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minami S.S., Suzuki T., Tuner R.S., Park H-S., Pak D.T.S., Rebeck G.W., Hoe H-S.
  • 雑誌名: FASEB J. 24 ページ: 58-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 stimulates the production of amyloid-β peptide through internalization of EP4 receptor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hoshino T., S., Suzuki T., Mizushima T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 18493-18502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic stabilization of p53 by FE65 in the nuclear matrix of osmotically stressed cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T., Kawai T., Suzuki T.
  • 雑誌名: FEBS J. 276 ページ: 6364-6374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of APP-containing vesicle trafficking and production of β-amyloid by AID/DHHC-12 protein. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mizumaru C., Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 111 ページ: 1213-1224
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alcadein cleavages by APP α- and γ-secretases generate small peptides p3-Alcs indicating Alzheimer disease-related γ-secretase dysfunction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Fujishige S., Nakaya T., Gandy S., Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 284 ページ: 36024-36033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological function and mechanism of APP regulated by APP binding proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taru H., Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Alzheimer's Disease 18 ページ: 253-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid-dependent triosephosphate isomerase nitrotyrosination induces glycation and tau fibrillation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Guix F.X., Suzuki T., Fernandez-Busquets X., Valverde M.A., de Strooper B., Munoz F.J.
  • 雑誌名: Brain 132 ページ: 1335-1345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation the amino-terminal region of X11L regulates its interaction with APP. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakuma M., T, Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 109 ページ: 465-475
  • 査読あり
• [雑誌論文] X11-like protein deficiency is associated with impaired conflict resolution in mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sano Y., Suzuki T., Murphy N.P., Itohara S.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 29 ページ: 5884-5896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of APP by phosphorylation and protein interactions. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Nakaya T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem.Minireview 283 ページ: 29633-29637
  • 査読あり
• [雑誌論文] X11L/X11β/MINT2 and X11L2/X11γ/MINT3 scaffold proteins shuttle between the nucleus and cytoplasm. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sumioka A., Suzuki T.
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 314 ページ: 1155-1162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of FE65 nuclear translocation and function by APP in osmotically stressed cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T., Kawai T., Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 19119-19131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paths, elongation and projections of ascending chick embryonic commissural neurons after crossing the floor plate. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arakawa T., Iwashita M., Matsuzaki F., Suzuki T., Yamamoto T.
  • 雑誌名: Brain Res. 1223 ページ: 25-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] X11 proteins regulate the translocation of APP into detergent resistant membrane and suppress the amyloidogenic cleavage of APP by BACE in brain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki T.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 35763-35771
  • 査読あり
• [学会発表] Alcadein as a kinesin-1 cargo receptor with motor regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Matsushima T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Intracellular dynamics of a kinesin-1 cargo Alcadein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gotoh N., Maruta C., Suzuki T., Yamamoto T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] p3-Alc peptodes are generated by α- and γ-sexretase cleavage of Alcadein and indicate Alzheimer's disease-related γ-secretase dysfunction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] A novel secretary pathway of amyloid precursor protein mediated by X11-like. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Role of Jip1b in the fast axonal transport of APP by kinesin-1 in neuron. (2010)
  • 著者名/発表者名: Araseki M., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Functional regulation of X11-like in the regulation of APP intracellular metabolism and trafficking. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiono M., Saito Y., Suzuki T.
  • 学会等名: The American Society for Cell Biology 50th Annual meeting
  • 発表場所: Philadelphia, PA USA
  • 年月日: 20101211-20101215
• [学会発表] Neural activity and APP metabolism in the brain of X11/X11L doubly-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Inoue T., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Regulation of APP α-secretase activity involuved in protein palmitoylation by DHHC-12. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T., Mizumaru C.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Expression and localization of Alcadein along with X11L and APP in mouse brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Piao Y., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Functional reagion of X11L in the regulation of APP metabolism and trafficking. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiono M., Akiyama M., Saito Y., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] γ-secretase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease suggested by p3-Alc peptide, metabolic product of Alcadein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Gandy S., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Increased p3-Alcα, a γ-secretase reaction product of Alcadein, in plasma of sporadic Alzheimer's disease subjects. (2010)
  • 著者名/発表者名: Konno T., Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: Hot Topics in Alzheimer's Association ICAD2010
  • 発表場所: Honolulu USA
  • 年月日: 20100710-20100715
• [学会発表] Aberrant Localization of amyoid precursor protein in X11- and X11L- deficient mice brain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Nakaya T., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Exclusion of phosphorylated APP CTFs from membrane region rich in active γ-secretase. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T., Nakaya T., Suzuki, T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Regulatory mechanism of APP and Alcadein transport by kinesin-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Araseki M., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Amyloidogenic metabolism of human APP in X11-like deficient mice brain. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kondo M., Suzuki T
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] p3-Alc peptides produced by covariant processing of Alcadein and APP implicate γ-secretase dysfunction in sporadic Alzheimer's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Gandy S, Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Regulation of intracellular APP transport by X11L. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shiono M., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Misprocessing of multiple transmembrane substrate reveals gamma-secretase dtsfunction in both familial and sporadic Alzheimer's Disease. Hot Topics presentation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Gandy S.E., Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD2009
  • 発表場所: Vienna Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] Alcadein processing yields fragment homologous to APP p3 peptide : a possible bio-marker for gamma-secretase dysfunction in Alzheimer disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting meeting "Drug Discovery in Neurodegenerative Disease"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, USA
  • 年月日: 20081204-20081207
• [学会発表] Inhibitory mechanism of amyloidogenic APP metabolism by X11 and X11L in brain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saito Y., Nakaya T., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Analysis of Alcadein Metabolic Fragments in Brain (2008)
  • 著者名/発表者名: Araseki M., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Intracellular dynamics of Alcadein family molecules and their metabolites in neuronal cells and tissues. (2008)
  • 著者名/発表者名: Gotoh N., Suzuki T., Yamamoto T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Analysis of axonal transport of APP in JIP1 gene-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Furukori K., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] APP metabolism in brain of Thr668 residue mutant mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsushima T., Suzuki T., Nakaya T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Analysis of β-Alc : Alcadein processing yield fragment homologous to APP P3 peptide. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Nuclear translocation of Fe65 regulated by APP in cells with osmotic stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T., Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080727-20080731
• [学会発表] Regulation of APP trafficking and processing in neurons. Symposium Disease Mechanisms : Signal transduction (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T.
  • 学会等名: Alzheimer's Association ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA(Invited Speaker)
  • 年月日: 20080727-20080731
• [図書] Lipids and Cellular Membranes in Amyloid Disease(Eds by Jelinek, R.)(Alzheimer's disease as a membrane-associated enzymopathy of β-amyloid precursor protein (APP) secretases ISBN:978-3-527-32860-4) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata S., Saito Y., Suzuki T.
  • 総ページ数: 177-194
  • 出版者: Wiley-VCH
• [図書] Cell Cycle Regulation in Alzheimer's Disease(Edits by Padmanabhan, J.)(Cell cycle regulated phosphorylation of the Alzheimer's amyloid-β protein precursor.) (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakaya T., Iijima-Ando K., Suzuki T.
  • 総ページ数: 111-1222
  • 出版者: Transworld Research Network.
• [図書] Intracellular Traffic and Neurodegenerative Disease, Research and perspective in Alzheimer's disease(Eds by Hyslop, Mobley and Christen)(Amyloid precursor protein sorting and processing : Transmitters, hormones, and protein phosphorylation mechanisms.) (2009)
  • 著者名/発表者名: Gandy S., da Cruz e Silva O., da Cruz e Silva E., Suzuki T., Ehrlich M., Small S.
  • 総ページ数: 1-10
  • 出版者: Springer-Verlag Berlin Heidelberg.
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html
• [産業財産権] p3-Alc測定のための血液処理方法 (2009)
  • 発明者名: 鈴木利治
  • 権利者名: 北海道大学、他
  • 産業財産権番号: 特許,特願2009-264018
  • 出願年月日: 2009-11-11