シナプスと核との間の情報交換・伝達に関わる遺伝子発現制御系の解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390023
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 津田 正明 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 教授 (80132736)
• 研究分担者: 田渕 明子 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 准教授 (40303234) ; 福地 守 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(薬学), 助教 (40432108)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 遺伝子発現 / シナプス / BDNF / PACAP / CREB / MKL

研究概要

下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)を初代培養神経細胞に作用させると、N-methyl-D-aspartate(NMDA)レセプター(NMDA-R)活性を亢進して、脳由来神経栄養因子(BDNF)遺伝子(Bdnf)など一連の最初期遺伝子群(c-fos,Arcなど)の誘導が引き起こされる。この機構について解析を進めた。Bdnf exon IV-IX(Bdnf-eIV)mRNA合成は、NMDA-Rからのカルシウム(Ca^<2+>)流入に100%依存しており、特にCa^<2+>シグナルによってカルシニューリン経路が活性化され、転写制御因子CREBが活性化されることが明らかとなった。他にβ-アドレナリン受容体やドーパミンD1レセプターを活性化しても、NMDA-R活性亢進を介した遺伝子発現が認められ、G-蛋白質共役型レセプター(GPCR)活性化による活動依存的な遺伝子発現制御系が共通に稼働している可能性が示された。この機構は、記憶/学習の機構ばかりでなく、多くの神経疾患発症あるいは薬物依存症などの原因を理解する上で重要な貢献を果たすものと期待される。これとは別に、MKLによる神経細胞における転写制御機構を形態変化との関連で解析した。この知見は、シナプス構造を保つ上での神経細胞内フィードバック制御機構の存在を示すものである。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of tyrosine hydroxylase (TH) gene transcription induced by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its selective inhibition through Ca^<2+> signals evoked via the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M., Fujii H., Takachi H., Ichinose H., Kuwana Y., Tabuchi A., Tsuda M.
  • 雑誌名: Brain Res. 1366 ページ: 18-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the 3'-untranslated region of the brain-derived neurotrophic factor gene in activity-dependent mRNA stabilization (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M., Tsuda M.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 115 ページ: 1222-1233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is an upstream regulator of prodynorphin mRNA expression in neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dong Y.X., Fukuchi M., Inoue M., Takasaki I., Tabuchi A., Wu C.F., Tsuda M.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 484 ページ: 174-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the serum response factor coactivator megakaryoblastic leukemia (MKL) in the activin-regulated dendritic complexity of rat cortical neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M., Nishijima N., Shiota J., Sakagami H., Tsuchida K., Mizukoshi M., Fukuchi M., Tsuda M., Tabuchi A.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285 ページ: 32734-32743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody to varicella-zoster virus immediate-early protein 62 augments allodynia in zoster via brain-derived neurotrophic factor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hama Y., Shiraki K., Yoshida Y., Maruyama A., Yasuda M., Tsuda M., Honda M., Takahashi M., Higuchi H., Takasaki I., Daikoku T., Tsumoto T.
  • 雑誌名: J.Virol. 84 ページ: 1616-1624
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential epigenetic regulation of BDNF and NT-3 genes by trichostatin A and 5-aza-2'-deoxycytidine in Neuro-2a cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru N., Fukuchi M., Hirai A., Chiba Y., Tamura T., Takahashi N., Tabuchi A., Tsuda M., Shiraishi M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 394 ページ: 173-177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Remote control of activity-dependent BDNF gene promoter-I transcription mediated by REST/NRSF. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara D., Fukuchi M., Miyashita T., Tabuchi A., Takasaki I., Naruse Y., Mori N., Kondo T., Tsuda M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 384 ページ: 506-511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Valproic acid induces up-or down-regulation of gene expression responsible for the neuronal excitation and inhibition in rat cortical neurons through its epigenetic actions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M., Nii T., Ishimaru N., Minamino A., Hara D., Takasaki I., Tabuchi A., Tsuda M.
  • 雑誌名: Neurosci.Res. 65 ページ: 35-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent BDNF exon I-IX mRNA expression following the withdrawal of neuronal activity in neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara D., Miyashita T., Fukuchi M., Suzuki H., Azuma Y., Tabuchi A., Tsuda M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 390 ページ: 648-653
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular adenosine 5'-triphosphate elicits the expression of brain-derived neurotrophic factor exon IV mRNA in rat astrocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takasaki I., Takarada S., Tatsumi S., Azegami A., Yasuda M., Fukuchi M., Tabuchi A., Kondo T., Tabuchi Y., Tsuda M.
  • 雑誌名: Glia 56 ページ: 1369-1379
  • 査読あり
• [学会発表] タイプII型ピレスロイド殺虫剤によって誘導されるBDNF遺伝子発現制御系に関する解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 伊原大輔, 福地守, 本間大輔, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Isolation and characterization of rat megakaryoblastic leukemia 1 splice variants, differentially expressed in the developing brain (2010)
  • 著者名/発表者名: 袴田知之, 石川充, 塩田惇, 庄司しずく, 野村未希, 福地守, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] アクチン結合性転写活性化因子MKLはアクチビンに誘導される転写活性および樹状突起形態の変化に関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 塩田惇, 阪上洋行, 土田邦博, 水越美帆, 福地守, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) induces activity-dependent gene expression through the potentiation of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-R) in neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 渡邉信次郎, 桑名由紀, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Involvement of the 3'-untranslated region of the brain-derived neurotrophic factor gene in anticity-dependent mRNA stabilization. (2010)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 津田正明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20101207-20101210
• [学会発表] Involvement of 3'-untranslated region of brain-derived neurotrophic factor gene in activity-dependent mRNA stabilization. (2010)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 津田正明
  • 学会等名: Neuroscience 2010 (The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] MKL, an actin-binding coactivator for SRF, is involved in TGF-β family-induced alteration of dendritic morphology and transcriptional activity in rat cortical neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 塩田惇, 阪上洋行, 土田邦博, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: Neuroscience 2010 (The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] Isolation and characterization of rat SRF coactivator MKL1 splice variants differentially expressed in the developing brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: 田渕明子, 袴田知之, 石川充, 塩田惇, 庄司しずく, 福地守, 津田正明
  • 学会等名: Neuroscience 2010 (The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] G protein-coupled receptor (GPCR) signaling induces activity-dependent gene expression through the modulation of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) in neurons. (2010)
  • 著者名/発表者名: 津田正明, 福地守, 渡邉信次郎, 桑名由紀, 高崎一朗, 田渕明子
  • 学会等名: Neuroscience 2010 (The 40th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: SanDiego, USA.
  • 年月日: 20101113-20101117
• [学会発表] アクチン結合性転写因子MKL1のラットスプライスバリアントの同定 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田渕明子, 袴田知之, 石川充, 塩田惇, 庄司しずく, 津田正明
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-20100903
• [学会発表] アクチン結合性転写活性化因子MKLはラット大脳皮質ニューロンにおいてアクチビンに誘導される樹状突起形態および転写活性の制御に関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 阪上洋行, 土田邦博, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-20100903
• [学会発表] 3'非翻訳領域を介した活動依存的な脳由来神経栄養因子BDNF mRNA安定化機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 津田正明
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-20100903
• [学会発表] Gタンパク質共役型受容体シグナルによるNMDA型グルタミン酸レセプターを介した神経活動依存的な遺伝子発現誘導に関する解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 津田正明, 福地守, 渡邉信次郎, 桑名由紀, 高崎一朗, 田渕明子
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20100902-20100903
• [学会発表] アクチン結合性転写活性化因子MKLはラット大脳皮質ニューロンにおいてTGF-βファミリーに誘導される樹状突起形態および転写活性の制御に関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 阪上洋行, 土田邦博, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] アクチン結合性転写因子MKL2新規スプライスバリアントの同定と機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 庄司しずく, 袴田知之, 石川充, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] 大脳皮質ニューロン初代培養系における下垂体細胞アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドPACAP によるProdynorphin mRNA 発現誘導機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 董迎旭, 井上南, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100328-20100330
• [学会発表] GABAergic stimulation induces excitatory responses in cultured rat cortical neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: 桐越裕也, 福地守, 森淳美, 高崎一朗, 畔上愛子, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] アクチン結合性転写活性化因子MKL2はラット大脳皮質ニューロンにおいてRhoに誘導される樹状突起形態および転写活性の制御に関与する (2009)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 阪上洋行, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] Gタンパク質共役型レセプターシグナルによるNMDA型グルタミン酸レセプターを介した神経活動依存的な遺伝子発現誘導に関する解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 渡邉信次郎, 桑名由紀, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20091021-20091024
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) induces activity-dependent gene expression through the potentiation of N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-R) in neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 田渕明子, 渡邉信次郎, 高崎一朗, 津田正明
  • 学会等名: The 9th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Kagoshima.
  • 年月日: 20091005-20101008
• [学会発表] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) induces activity-dependent gene expression in neurons. (2009)
  • 著者名/発表者名: 津田正明
  • 学会等名: The 9th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
  • 発表場所: Kagoshima.
  • 年月日: 20091005-20091008
• [学会発表] 遺伝情報発現から見た脳機能発達と環境との関連 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津田正明
  • 学会等名: 第4回日本情動研究会発達障害を科学する
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] BDNF遺伝子発現のエピジェネティクス制御と神経可塑性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 津田正明
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] 脳由来神経栄養因子BDNFによるArc遺伝子転写活性化機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 下鳥政貴, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] タイプII型ピレスロイド殺虫剤によって誘導されるBDNF遺伝子発現制御系に関する解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 伊原大輔, 福地守, 高崎一朗, 本間大輔, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] アクチン結合性転写活性化因子MKL1のスプライスバリアントの機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 袴田知之, 野村未希, 石川充, 塩田惇, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] Transcriptional activation of activity-regulated cytoskeleton-associated protein (Arc) gene regulated by brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fukuchi M., Shimotori M., Tatsumi S., Tabuchi A., Tsuda M.
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] Valproicacid regulates the expression of excitatory or inhibitory neuron-related gene through histone acetylation. (2008)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 二井卓哉, 南野恵, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] Activity-dependent cascade of gene expression regulated by pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 渡邉信次郎, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: Neuroscience 2008 (The 38th annual meeting of the Society for Neuroscience)
  • 発表場所: Washington D.C., USA.
  • 年月日: 20081115-20081119
• [学会発表] 下垂体細胞アデニル酸シクラーセ活性化ボリペブチドPACAPにより誘導される神経活動依存的な遺伝子発現カスケードに関する解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福地守、渡邉信次郎, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20080911-20080913
• [学会発表] アクチン結合性転写因子MKL2の突起形成と遺伝子発現における機能解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 石川充, 西嶋直紀, 阪上洋行, 津田正明, 田渕明子
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080709-20080711
• [学会発表] バルプロ酸によるヒストンアセチル化を介した神経興奮性・抑制制関連遺伝子の発現制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 津田正明, 福地守, 二井卓哉, 南野恵, 原大智, 高崎一朗, 田渕明子
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080709-20080711
• [学会発表] 3'非翻訳領域を介した脳由来神経栄養因子BDNF mRNAの安定化機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 第31回日本神経科学
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080709-20080711
• [学会発表] 遺伝子発現異常による興奮性・抑制性不均衡化と脳・神経機能発達障害との関連 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福地守, 二井阜哉, 南野恵, 高崎一朗, 田渕明子, 津田正明
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-20080328