研究課題
プロスタグランジン(PG)類の生体作用は、アスピリンの標的としてよく認識されているにも関わらず、いまだ未知の機能が隠されており、既知作用についてもその分子メカニズムは不明であった。PGの作用は、各PGに特異的な受容体によって介達されるが、研究代表者はこれまで、PG受容体欠損マウスを作成・解析することで、PGの病態・生理作用に関わる責任受容体を同定してきた。そこで本研究では、PG受容体の分子進化クラスターから捉え、各クラスター内受容体欠損マウスを作成し、その表現型を解析するとともに、微細組織発現プロファイル解析法を用いて、PG作用発現の分子機構の解明を試みた。以下に20年度の成果を示す。(1)発熱-EP3受容体 視索前野EP3発現ニューロンの解析から、PGE2による発熱応答時には視索前野のGABA-A受容体蛋白の発現が低下すること、PGE2のこの作用はEP3受容体とGi/o蛋白を介することを見出し、PGE2による発熱作用は、GABAの脱抑制を介する可能性を示唆した。(2)受精-EP2受容体 EP2欠損卵丘細胞の解析から、EP2はケモカイン産生を抑制することで受精を促進することを見出した。またケモカインは卵丘マトリクス(ECM)を強化して排卵の際には卵を保護するが、受精時には精子による卵丘ECM分解を阻害することを発見した。従って、PGE2はケモカインとともに卵丘ECMを動的に調節することで、受精を助長することが判った。(3)分娩におけるCa2+動員系PG受容体クラスターの役割EP1/EP3/FP受容体欠損マウスは、FP欠損による黄体退縮不全に加えて、PGによる子宮収縮の消失と分娩の開始と進行に障害を示すことを見出した。
すべて 2008
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