| 研究概要 |
本研究では、遺伝子発現の制御に関わる酵素(ヒストン脱メチル化酵素(HDME)、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)など)をターゲットとして、分子設計に基づく酵素活性阻害剤の創製を行い、がん治療薬の創出あるいは遺伝子発現制御の分子メカニズムの解明に供する。平成21年度には、選択的にHDMEおよびHDACを阻害するリード化合物の創製に成功した。
(1) HDMEをターゲットとする医薬品候補化合物の創製:
HDMEは、フラビンを補酵素とするグループ(LSD1)と、活性中心にFeイオンを有しα・ケトグルタル酸を補酵素とするグループ(JMJD2など)に分類される。2009年度には、LSD1選択的阻害化合物(Identification of Cell-Active Lysine Specific Demethylase 1-Selective Inhibitors, J. Am. Chem. Soc., 131, 17536-17537, (2009).)を見出した。本化合物は、更なる構造展開により制がん剤のリード化合物になることが期待できる。
(2) HDACをターゲットとする医薬品候補化合物の創製:
HDAcは、活性部位に亜鉛イオンを有するグループおよびNAD依存性のグループ(Sir2)に大別される。2009年度には、NAD依存性のグループに対する選択的阻害剤(Identification of a cell-active non-peptide sirtuin inhibitor containing N-thioacetyl lysine, Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5670-5672 (2009))、(Design, synthesis, enzyme inhibition, and tumor cell growth inhibition of 2-anilinobenzamide derivatives as SIRT1 inhibitors, Bioorg. Med. Chem., 17, 5900-5905 (2009).)を見出した。これらの化合物は、HDACのアイソザイム選択的な阻害剤のリード化合物となることが期待できる。
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