新規立体的疎水性構造の活用による受容体機能制御とその創薬への応用

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390035
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東北薬科大学
• 研究代表者: 遠藤 泰之 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
• 研究分担者: 猪股 浩平 東北薬科大学, 薬学部, 准教授 (60221785) ; 太田 公規 東北薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
• 連携研究者: 影近 弘之 東京医科歯科大学, 疾患生命科学研究部, 教授 (20177348) ; 藤井 晋也 東京医科歯科大学, 疾患生命科学研究部, 助教 (60389179) ; ファビオ ピキエリ 東北大学, 工学研究科, COEフェロー (40374920)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2012
• キーワード: 医薬品化学

研究概要

エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体は性機能の調節だけではなく、骨組織、神経系等への機能ももつ。これらの作用を分離した組織選択的リガンドの創製には、受容体リガンド結合の下流の構造変化を考えた新たな骨格をもつ化合物の設計が必要である。本研究では、新しい疎水性構造を用いた受容体リガンドの設計、合成により、骨に選択的な骨粗しょう症治療薬、変異アンドロゲン受容体にも有効な前立腺がん治療薬のリードとなる化合物を見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Facile Synthesis and EstArylpyrrole-based Bisphenol Derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Fumi Taguchi, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 ページ: 165-170
  • DOI: DOI:10.3987/COM-12-S(N)56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogenic Activity of B-Fluorinated o-Carborane-1,2-bisphenol Synthesized via SNAr Reaction (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 22 ページ: 4728-4730
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2012.05.068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Androgen Recby Application of Ten-vertex p-Carborane as a Novel Hydrophobic Core Structure (2012)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Kiminori Ohta, Tokuhito Goto, Akifumi Oda, Hiroyuki Masuno, Ysuyuki Endo, Hiroyuki Kagechika
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun 巻: 3 ページ: 680-684
  • DOI: DOI:10.1039/c2md00294a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boron Cluster-based DevNon-Secosteroidal Vitamin D Receptor Ligands: Direct Observation of Hydrophobic Interaction between Protein Surface and Carborane (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Hiroyuki Masuno, Yoshiyuki Taoda, Atsushi Kano, Angsuma Wongmayura, Makoto Nakabayashi, Nobutoshi Ito, Masato Shimizu, Emiko Kawachi, Tomoya Hirano, YasuyukiEndo, Aya Tanatani, Hiroyuki Kagechika
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 ページ: 20933-20941
  • DOI: DOI:10.1021/ja208797n
  • 査読あり
• [雑誌論文] RXR-gamma isDocosahexaenoic Acid Modulation of Despair Behaviors and Working Memory in Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Marta Wietrzych-Schindler, MSzyszka-Niagolov, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Efren Perez Angel R. de Lera, Pierre Chambon, Wojciech Krezel
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 69 ページ: 788-794
  • DOI: DOI:10.1016/j.biopsych.2010.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal Structure, Docking SStructure-activity Relationship of Carborane-containing Androgen (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Tokuhito Goto, Synya Fujii, Masatoshi Kawahata, Akifumi Oda, Shigeru Ohta, Kentaro Yamaguchi, Shuichi Hirono,Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 3540-3548
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2011.04.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Carborane Based AndrogenActive in LNCaP Cells with a Mutated Androgen Receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Ayumi Yamada, Keiko Tomita, Mao Nagano, Tokuhito Goto, Kiminori Ohta, Takashi Harayama, Yasuyuki Endo, Hiroyuki Kagechika
  • 雑誌名: Med. Chem. Commun 巻: 2 ページ: 877-880
  • DOI: DOI:10.1039/c1md00001b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and Synthesis oReceptor (AR) Antagonists Bearing a p-Carborane Cage: Promising Ligand for Antiandrogen Withdrawal Syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Tokuhito Goto, Kiminori Ohta, Shinya Fujii, Tomoharu Suzuki, Shigeru Ohta, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: J. Med. Chem 巻: 53 ページ: 4917-4926
  • DOI: DOI:10.1021/jm100316f
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 3-Aryl-1,2-dicarba-closo-dodecaboranes by Suzuki-Miyaura Coupling Reaction (2010)
  • 著者名/発表者名: Koei Aizawa, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 80 ページ: 369-377
  • DOI: DOI:10.3987/COM-09-S(S)32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Control of Benzyl-o-carboranylbenzene Derivatives and Molecular Encapsulation of Acetone into the Dynamically-formed Space of 1,3,5-Tris(2-benzyl-o-carboran-1-yl)benzene (2010)
  • 著者名/発表者名: Chermkiat Songkram, Kiminori Ohta, Kentaro Yamaguchi, Fabio Pichierri, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Inorg. Chem 巻: 49 ページ: 11174-11183
  • DOI: DOI:10.1021/ic101862n
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel carborane acarbon-containing polyhedral boron-cluster is a new selective estrogen receptor modulator for bone (2009)
  • 著者名/発表者名: MichikoMorichika Takita, Takumi Ogawa, Yasuyuki Endo, Chisato Miyauraa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 830 ページ: 218-222
  • DOI: DOI:10.1016/j.bbrc.2009.01.03
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel estrogen receptor (ECarbamate and thiocarbamate derivatives with m-carborane bisphenol structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Tomoharu Suzuki, Shigeru Ohta, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 17 ページ: 7958-7963
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2009.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluationof p-carborane bisphenols and their derivatives: Structure-activity relationship for estrogenic activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ogawa, Kiminori Ohta, Toru Iijima, Tomoharu Suzuki, Shigeru Ohta, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 17 ページ: 1109-1117
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2008.12.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic heterocycles as novel hydrophilic pharmacophore of androgen receptor ligands with a carborane core structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Kiminori Ohta, TokuhitoGoto, Hiroyuki Kagechika, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 17 ページ: 344-350
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2008.10.060
  • 査読あり
• [雑誌論文] Magnesium-assisted intramolecular demethylation utilizing carborane C-H geometry (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Hiroto Yamazaki
  • 雑誌名: J. Organomet. Chem 巻: 694 ページ: 1646-1651
  • DOI: DOI:10.1016/j.jorganchem.2008.11.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of carborane-containing androgen receptor (AR) antagonist bearing a ryridine ring (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Tokuhito Goto, Sinya Fijii, Tomoharu Suzuki, Shigeru Ohta, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 16 ページ: 8022-8028
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2008.07.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Promising core structure for nuclear receptor ligands: Design and synthesis of novel estrogen receptor ligands based on diphenylamine skeleton (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta , Yuki Chiba, Takumi Ogawa, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 18 ページ: 5050-5053
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmcl.2008.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complexation of b-cyclodextrin with carborane derivatives in aqueous solution (2008)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Shunsuke Konno, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: TetrahedronLett 巻: 49 ページ: 6525-6528
  • DOI: DOI:10.1016/j.tetlet.2008.08.107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of an intermediate in the deboronation of ortho-carborane: an adduct of ortho-carborane with two nucleophiles on one boron atom (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Taoda, Takehiko Sawabe, Yasuyuki Endo, Kentaro Yamaguchi, Shinya Fujii, Hiroyuki Kagechika
  • 雑誌名: Chem. Commun ページ: 2049-2051
  • DOI: DOI:10.1039/b716079h
  • 査読あり
• [学会発表] 2-メトキシエストラジオールをリード化合物とした新規疎水性骨格を有するチューブリン重合阻害剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 皆瀬麻子、太田公規、遠藤泰之
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20130300
• [学会発表] カルボラン化合物BA321の新規選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしての作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上部 良輔,松本千穂,富成司,稲田全規, 遠藤 泰之,宮浦 千里
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20121200
• [学会発表] 新規キサンチンオキシダーゼ(XO)阻害剤の探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田公規、小川真澄、伊藤将、遠藤泰之
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] エストロゲン代謝物を基にデザインした新規カルボラン含有チューブリン重合阻害剤 (2012)
  • 著者名/発表者名: 皆瀬麻子、太田公規 、遠藤泰之
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20121100
• [学会発表] Design and Synthesis of Diphenylamine-based Novel Anion Receptors Bearing o-Carborane Cages (2012)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Takahashi, Hiroto Yamazaki, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: IME Boron XIV
  • 発表場所: Niagara falls, Canada
  • 年月日: 20120900
• [学会発表] エストロゲン活性を有するジフェニルメタン誘導体の疎水性構造活性相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤学、北尾聡一朗、太田公規、遠藤泰之
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] 変異アンドロゲン受容体(AR)にも有効な新規カルボラン含有ARアンタゴニストの創製 (2012)
  • 著者名/発表者名: 皆瀬麻子、後藤徳仁、藤井晋也 、太田公規、遠藤泰之
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 20120300
• [学会発表] Design and Synthesis of Estrogen ReceptorModulators: Controlling of the Agonist/Antagonist Balance in m-Carborane Bisphenol Derivatives (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Shigeru Ohta, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] Design and Synthesis of Novel Carboranecontaining AR Antagonists Having a Glycerol Moiety Based on the Co-crystal Structure of Bicalutamide with hAR LBD (2011)
  • 著者名/発表者名: Asako Kaise, Tokuhito Goto, Shinya Fujii , Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20111100
• [学会発表] ジフェニルメタン骨格への新規疎水性部位導入によるERリガンドの創製 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 学、北尾聡一朗、太田公規、遠藤泰之
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 20111000
• [学会発表] Design and Synthesis of Novel AR Antagonists having a glycerol moiety (2011)
  • 著者名/発表者名: Asako Kaise, Tokuhito Goto, Shinya Fujii , Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: IME Boron XIV
  • 発表場所: Niagara falls, Canada
  • 年月日: 20110900
• [学会発表] ベンジル-o-カルボラニルベンゼンのコンフォメーション制御とアセトン分子の包接 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田公規、Songkram Chalermkiat、Fabio Pichierri、山口健太郎、遠藤泰之
  • 学会等名: 第7回ホスト・ゲスト化学シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20110500
• [学会発表] 新規立体的疎水性構造の活用による受容体機能制御とその創薬への応用(招待講演) (2010)
  • 著者名/発表者名: 遠藤泰之
  • 学会等名: 創薬懇話会
  • 発表場所: 2010 in 蔵王
  • 年月日: 20101100
• [学会発表] Application of Carboranes for MedicinalDrug Design Utilizing Their Globular Geometry and Hydrophobicity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Endo
  • 学会等名: JSPS Japan-Spain Joint Research Project, Institutde Ciencia de Materials de Barcelona (C.S.I.C.) Campus U.A.B
  • 発表場所: Barceloan, Spain
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Conformational Controls of Benzyl-o-carboranylbenzene Derivatives and Molecular Encapsulation of Acetone (2010)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Chalermkiat ng So kram, Masatoshi Kawahata, Kentaro Yamaguchi, Pichierri Fabio, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: 5th International Symposium on Macrocyclic & Supramolecular Chemistry
  • 発表場所: Nara, Japan
  • 年月日: 20100600
• [学会発表] エストロゲン受容体リガンドの創製:m-カルボランビスフェノール誘導体におけるアゴニスト-アンタゴニストバランスの制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田 公規、小川 卓巳、太田 茂、遠藤 泰之
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 変異受容体にも有効な新規アンドロゲンアンタゴニストの創製 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田 歩、冨田 景子、長野也 麻央、藤井晋、原山 尚、太田 公規、遠藤 泰之、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] ジフェニルメタン骨格を利用したエストロゲン受容体制御化合物の探索 (2010)
  • 著者名/発表者名: 北尾 聡一朗、小川 卓巳、太田 公規、猪股 浩平、遠藤 泰之
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] ジフェニルメタン骨格を有するエストロゲン受容体リガンドの創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 北尾 聡一朗、小川 卓巳、太田 公規 、猪股 浩平、遠藤 泰之
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] 10-vertex カルボランを用いたアンドロゲン受容体リガンドの創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 藤井 晋也、太田 公規、遠藤 泰之、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] Diarylcarborane 構造を利用したエストロゲン活性および抗アンドロゲン活性を併せ持つ化合物の創製 (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田公規,後藤徳仁,小川卓巳,藤井晋也,鈴木智晴,太田茂,遠藤泰之
  • 学会等名: 第19回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] 核内受容体リガンドに対する新規Privileged structure の探索: ジフェニルアミン骨格を用いたER リガンドの創薬 (2008)
  • 著者名/発表者名: 千葉由紀、小川卓巳、太田公規、遠藤泰之
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] カルボラン骨格を利用したアンドロゲン受容体変異に対しても有効な拮抗剤の創製 (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田公規、後藤徳仁、藤井晋也、鈴木智晴、太田茂、遠藤泰之
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20081100
• [学会発表] Utility of boron cluster for drug design:Design of androgen receptor/ estrogen receptor dual ligands bearing carborane for anti-prostate cancer drug (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Endo , Tokuhito Goto, Kiminori Ohta, Shinya Fujii, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: 13th International Conferenceon Boron Chemistry
  • 発表場所: Platja d'Aro, Spain
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] Androgen receptor antagonists based on boron cluster as a hydrophobic core structure (2008)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Kiminori Ohta, Tokuhito Goto, Tomoharu Suzuki, Shigeru Ohta, Yuichi Hashimoto, Hiroyuki Kagechika, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: 13th International Conference on Boron Chemistry
  • 発表場所: Platja d'Aro, Spain
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] Design and Synthesis of halogenated carboranylphenols as estrogen receptor b selective ligands (2008)
  • 著者名/発表者名: Takumi Ogawa, Kiminori Ohta, Motoshi Miyazawa, Yasuyuki Endo
  • 学会等名: 13th International Conference on Boron Chemistry
  • 発表場所: Platja d'Aro, Spain
  • 年月日: 20080900
• [備考]
  • URL: http://www.tohoku-pharm.ac.jp/laboratory/soyaku/english0.html