微小管を標的とした抗がん剤の創薬・ケミカルバイオロジー・化学薬剤学展開

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390036
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 林 良雄 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (10322562)
• 研究分担者: 山崎 有理 (70459725)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 医薬品開発 / 抗がん剤 / 有機合成化学 / チューブリン作用薬 / プロドラッグ / ケミカルバイオロジー / 化学薬剤学 / 化学プローブ

研究概要

天然環状ジペプチドを基盤とする抗がん剤創製研究で,新生血管内皮細胞の微小管に作用し,新生血管を障害するVascular Disrupting Agent(VDA)の開発に成功。以前の研究で開発したプリナブリン(第II相臨床試験)に続き,更に30倍強力な誘導体KPU-133を創製した。一方,プリナブリンの難水溶性改善として, 6 mg/mLの高水溶性と生体酵素での親化合物再生を実現するプロドラッグの創製にも成功した。化学プローブを用いた分子機構解析では,プリナブリンはチューブリンの両サブユニットの境界面でコルヒチン結合部位の近傍を認識していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Tubulin photoaffinity labeling study with a plinabulin chemical probe possessing a bitin tag at the oxazole (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, Y., Kido, Y., Hidaka, K., Yasui, H., Kiso, Y., Yakushiji, F., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 ページ: 595-602
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-microtubule "plinabulin" chemical probe KPU-244-B3 labeled both a-and b-tubulin (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, Y., Sumikura, M., Hidaka, K., Yasui, H., Kiso, Y., Yakushiji, F., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 18 ページ: 3169-3174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acid catalyzed mono-dehydro-2, 5-diketopiperazine formation from N-α-ketoacyl amino acid amides (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, Y., Mori, Y., Oda, A., Okuno, Y., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Tetra-hedron 巻: 65 ページ: 3688-3694
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligoarginine-based prodrugs with self-cleavable spacers for Caco-2 cell permeation (2008)
  • 著者名/発表者名: Takayama, K., Suehisa, Y., Fujita, T., Nguyen, J-T., Futaki, S., Yamamoto, A., Kiso, Y., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull 巻: 56 ページ: 1515-1520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tubulin Photoaffinity Labeling by Biotin-Tagged Derivatives of Potent Diketopiperazine Anti-Microtubule Agents (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, Y., Kohno, K., Yasui, H., Kiso, Y., Akamatsu, M., Nicholson, B., Deyanat-Yazdi, G., Neuteboom, S., Potts, B., Lloyd, G. K., Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Chem Bio Chem 巻: 9 ページ: 3074-3081
  • 査読あり
• [学会発表] Development of chemical probes towards the elucidation of binding mechanism of plinabulin, a cyclicdipeptide based anti-microtubule agent (2010)
  • 著者名/発表者名: Yuri Yamazaki
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium in conjunction with 47th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Plinabulin a diketopiperazine-type vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hayashi
  • 学会等名: ACS Spring 2010 National Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2010-03-22
• [学会発表] Plinabulin a cyclic dipeptide-based vascular targeting anti-cancer agent based on microtubule depolymerization activity (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium/13th Korean Peptide and Protein Symposium :"Peptides at Cutting Edge"
  • 発表場所: Jeju Island, Korea
  • 年月日: 2009-11-09
• [学会発表] Cyclic dipeptide-based microtu-bule depolymerization agents as vascular targeting anti-cancer drugs (2009)
  • 著者名/発表者名: Y. Hayashi
  • 学会等名: 7th AFMC Inter-national Medicinal Chemistry Congress
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2009-08-27
• [学会発表] A new microtubule targeting agent as a vascular targeting anti-cancer drug (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hayashi
  • 学会等名: 12th Akabori Conference : German-Japanese Symposium on Peptide Science
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2008-05-16
• [備考]
  • URL: http://www.ps.toyaku.ac.jp/wp/yakuhinkagaku/
• [産業財産権] Synthesis Of Diketopiperazines (2010)
  • 発明者名: Yoshio Hayashi
  • 権利者名: Nereus Pharmaceuticals
  • 産業財産権番号: 特許権、US7732605
  • 取得年月日: 2010-06-08
  • 外国
• [産業財産権] Dehydrophenylahistins And Analogs Thereof And The Synthesis Of Dehydrophenyla-histins And Analogs Thereof (2010)
  • 発明者名: Yoshio Hayashi, Michael A Palladino Jr, Jennifer Grodberg
  • 権利者名: Nereus Pharmaceuticals
  • 産業財産権番号: 特許権、US7674903
  • 取得年月日: 2010-03-09
  • 外国
• [産業財産権] Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use and preparation (2008)
  • 発明者名: Michael A. Palladino, G. Kenneth Lloyd. Yoshio Hayashi
  • 権利者名: Nereus Pharmaceuticals
  • 産業財産権番号: 特許権、US20080221122
  • 出願年月日: 2008-09-11
  • 外国