フェノール性抗酸化剤をテンプレートとした生活習慣病の予防および治療薬の開発

2012 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390038
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 福原 潔 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 室長 (70189968)
• 研究分担者: 奥田 晴宏 国立医薬品食品衛生研究所, 副所長 (30160807) ; 梅村 隆志 国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 室長 (50185071) ; 大野 彰子 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (70356236) ; 正田 卓司 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 主任研究官 (60435708)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2012
• キーワード: 抗酸化剤 / カテキン / 酸化ストレス / アルツハイマー病

研究概要

酸化ストレスは多くの生活習慣病の発症と進行の原因となっている。 我々は酸化ストレスに対して予防効果を有する天然抗酸化剤の構造に着目し,カテキンをテン プレートとした生活習慣病の予防および治療薬について検討を行った。その結果,カテキンに アミロイドβに親和性を有する側鎖を導入した平面型カテキン誘導体およびニンヒドリンを付 加させた化合物はアミロイドに由来する神経細胞毒性を強力に抑制した。

研究成果

• [雑誌論文] NMR-based metabolomics of urine in a mouse model of Alzheimer's disease: identification of oxidative stress biomarkers (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K., Ohno, A., Ota, Y., Senoo, Y., Maekawa, K., Okuda, H., Kurihara, M., Okuno, A., Niida, S., Saito, Y., Takikawa, O
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr 巻: 52 ページ: 133-138
  • DOI: DOI: 10.3164/jcbn.12-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics and Mechanism for the Scavenging Reaction of the 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl Radical by Synthetic Artepillin C Analogues (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kawashima, S. Manda, Y. Uto, K. Ohkubo, H. Hori, K. Matsumoto, K. Fukuhara, N. Ikota, S. Fukuzumi, T. Ozawa, K. Anzai, I. Nakanishi
  • 雑誌名: Bull. Chem. Soc. Jpn. 巻: 85 ページ: 877-883
  • DOI: DOI: 10.1246/bcsj.20120005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chlorine atom substitution infuluences radical scavenging activity of 6-chromanol (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Inami, Y. Ishizuka, M. Furukawa, I. Nakanishi, K. Ohkubo, K. Fukuhara, S. Fukuzumi, M. Mochizuki
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 20 ページ: 4049-4055
  • DOI: DOI:10.1016/j.bmc.2012.05.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of Lusidin-specific DNA adducts by liquid chromatography with tandem mass spectrometry in the livers and kidneys of rats given Lucidin-3-O-primeveroside (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishii, K. Inoue, S. Takasu, M. Jin, K. Matsushita, K. Kuroda, K. Fukuhara, A. Nishikawa, T. Umemura
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 25 ページ: 1112-1118
  • DOI: DOI: 10.1021/tx300084p
  • 査読あり
• [雑誌論文] A New Approach to Characterization of Insulin Derived from Different Species Using 1H-NMR Coupled with Multivariate Analysis (2012)
  • 著者名/発表者名: A. Ohno, T. Kawanishi, H. Okuda, K. Fukuhara, K.
  • 雑誌名: Chem. Pharm.Bull 巻: 60 ページ: 320-324
  • DOI: DOI:http://dx.doi.org/10.1248/cpb.60.320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, K. Okuhira, H. Motoi, A. Ohno, T. Shoda, K. Fukuhara, H. Okuda, M. Naito, M. Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 ページ: 1793-1796
  • DOI: DOI:dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and enhanced radical scavenging activity of a conformationally constrained epigallocatechin analogue (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Imai, I. Nakanishi, A. Anzai, T. Ozawa, N. Miyata, S. Urano, H. Okuda, A. Nakamura, K. Fukuhara
  • 雑誌名: Chem. Lett. 巻: 40 ページ: 1417-1419
  • DOI: DOI:10.1246/cl.2011.1417
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxynitrite generation from a NO-releasing nitrobenzene derivative in response to photoirradiation (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Ieda, H. Nakagawa, T. Horinouchi, T. Peng, D. Yang, H. Tsumoto, T. Suzuki, K. Fukuhara, N. Miyata
  • 雑誌名: Chem. Comm. ページ: 6449-6451
  • DOI: DOI: 10.1039/C1CC11681A
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 1H NMR-based Metabolomics Approach for Mechanistic Insight into Acetaminophen-induced Hepatotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Fukuhara, A. Ohno, Y. Ando, T. Yamoto, H. Okuda
  • 雑誌名: Drug Metab. Pharmacokinet 巻: 26 ページ: 399-406
  • DOI: DOI: dx.doi.org/10.2133/dmpk.DMPK-11-RG-005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoinduced nitric oxide release from a nitrobenzene derivative in mitchondria (2011)
  • 著者名/発表者名: T. Horinouchi, H. Nakagawa, T. Suzuki, K. Fukuhara, N. Miyata
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 17 ページ: 4809-4813
  • DOI: DOI: 10.1002/chem.201001967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Tea Cultivated at Four Different Altitudes Using 1H NMR Analysis Coupled with Multivariate Statistics (2011)
  • 著者名/発表者名: A. Ohno, K. Oka, C. Sakuma, H. Okuda, K. Fukuhara
  • 雑誌名: J. Agric. Food Chem 巻: 59 ページ: 5181-5187
  • DOI: DOI:dx.doi.org/10.1021/jf200204y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection and quantification of specific-DNA adducts by LC-MS/MS in the livers of rats given estragole at the carcinogenic dose (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Ishii, Y, Suzuki, D. Hibi, M. Jin, K. Fukuhara, T. Umemura, A. Nishikawa
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxico 巻: 24 ページ: 532-541
  • DOI: DOI: 10.1021/tx100410y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complete NMR analysis of oxytocin in phosphate buffer (2010)
  • 著者名/発表者名: A. Ohno, N. Kawasaki, K. Fukuahra, H. Okuda, T. Yamaguchi
  • 雑誌名: Magn. Reson. Chem 巻: 48 ページ: 168-172
  • DOI: DOI: 10.1002/mrc.2557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular base-accelerated radicalscavenging reaction of a planar catechin derivative having a lysine moiety (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Fukuahra, I. Nakanishi, K. Ohkubo, Y. Obara, A. Tada, K. Imai, A. Ohno, A. Nakamura, T. Ozawa, S. Urano, S. Saito, S. Fukuzumi, K. Anzai, N. Miyata, H. Okuda
  • 雑誌名: Chem. Comm. ページ: 6180-6182
  • DOI: DOI:10.1039/b913714a
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoinduced Nitric Oxide Release from a Hindered Nitrobenzene Derivative by Two-Photon Excitation (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Hishikawa, H. Nakagawa, K. Fukuhara, H. Tsumoto, T. Suzuki, N. Miyata
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 131 ページ: 7488-7489
  • DOI: DOI:10.1021/ja8093668
  • 査読あり
• [雑誌論文] The mechanisms of oxidative DNA damage and apoptosis induced by norsalsolinol, an endogenous tetrahydroisoquinoline derivative associated with Parkinson's disease (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Kobayashi, K. Fukuhara, S. Tada-Oikawa, Y. Yada, Y. Hiraku, M. Murata, S. Oikawa
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 108 ページ: 397-407
  • DOI: DOI: 10.1111/j/1471-4159.2008.05774.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Methyl Substitution on Antioxidative Property and Genotoxicity of Resveratrol (2008)
  • 著者名/発表者名: K. Fukuhara, I. Nakanishi, A. Matsuoka, T. Matsumura, S. Honda, M. Hayashi, T. Ozawa, N. Miyata, S. Saito, N. Ikota, H. Okuda
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 21 ページ: 282-287
  • DOI: DOI: 10.1021/tx7003008
  • 査読あり
• [学会発表] NMR メタボロミクスを用いたアセトアミノフェンの細胞毒性機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 太田庸介
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] カテキンをテンプレートとしたアルツハイマー病予防薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] AD 治療薬の開発を指向した Aβ1-40 およびAβ1-42 のC 末端モチーフ を有するビタミンE 誘導体の合成とAβ 凝集阻害能の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 荒井卓也
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] レスべラトロールをテンプレートとした新規抗酸化物質の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長久保貴哉
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] AD 治療薬を指向した Aβ の C末端モチーフを有する Trolox 誘導体の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 第24回ビタミン E 研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-10
• [学会発表] メチル基を有するフラボノイド系抗酸化剤の合成と ラジカル消去活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第30回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-28
• [学会発表] The application of NMR-based metabolomics in drug development (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: The 3^<rd> Internatilnal Symposium on Drug Discovery and Design by NMR
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] Methyl analogues of quercetin for improved radical-scavenging activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: 244^<th> American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2012-08-19
• [学会発表] New approach to quality evaluation for a difference of the high-order structure of peptide/protein drug (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohno, A
  • 学会等名: 244^<th> American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2012-08-19
• [学会発表] NMR を用いた拡張型心筋症モデルハムスターのメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] NMR を用いたアルツハイマー症モデルマウスのメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] アルテピリンCおよびその類縁体の密度汎関数計算による熱力学的パラメータとフリーラジカル消去活性との関係 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中西郁夫
  • 学会等名: 第65回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 年月日: 2012-06-06
• [学会発表] NMR によるメタボローム情報の創薬への利用:有効性・安全性評価のためのメタボロミクス (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] ^1H NMR を用いたHepG2 細胞のメタホロミクス:APAP の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田庸介
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] NMR 法による紅茶葉の品質評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] 強力なラジカル消去活性を有するフラボノイド誘導体の合成 (2012)
  • 著者名/発表者名: 今井耕平
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-27
• [学会発表] アミロイドβを標的としたアルツハイマー予防薬の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第23回ビタミンE研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] A new NMR-based quality evaluation of biopolymer drug (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, A.
  • 学会等名: drug,8^<th> AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Potential lead for an Alzheimer drug: a peptide that blocks amyloid s induced neurotoxicity (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara,K
  • 学会等名: 8^<th> AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] Synthesis and Radical-scavenging Activity of Planar Catechin Derivatives with Various Amino Acids as a Promising Antioxidant (2011)
  • 著者名/発表者名: Imai, K
  • 学会等名: The 8^<th> AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] ^1H NMR - 多変量解析法による異なる高度で栽培・製造された紅茶葉の成分解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 第4回食品薬学シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-10-29
• [学会発表] New approach for quality evaluation for insulins derived from different species using 1H NMR coupled with multivariate analysis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno, A
  • 学会等名: 242^<th> American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Denver,USA
  • 年月日: 2011-08-28
• [学会発表] Novel trolox.C.terminal motifs of As42 as neuroprotective agents for the treatment of Alzheimer's diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: 242^<th> American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Denver, USA
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] ^1H NMR によるアセトアミノフェン誘発肝障害のメタホロミクス (2011)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第64回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道留寿都
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] 抗酸化活性およびアミロイドβ 蛋白凝集抑制作用を有する新規アルツハ イマー病予防薬の開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 第64回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 北海道留寿都
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] NMR 法によるインスリンの種差の解析手法開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] ^1H NMR によるメタボロミクス:薬物代謝酵素阻害によるAPAP 誘発肝障害の軽減 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Planar catechin derivatives incorporating basic amino acids for chemoprevention of oxidative stress related diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: International Symposium on Free Radical Research: Contribution to Medicine (FRCM 2011)
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-01-21
• [学会発表] Application of a multivariate analysis based on 1H-NMR to new approach for quality evaluation of the protein/peptide biological drugs (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno, A
  • 学会等名: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Electron-transfer oxidation of the phenolate anion derived from a vitamin E model (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, I
  • 学会等名: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • URL: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Synthesis of nitroacridineN-oxide analog as a new type of ROS donor (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai, K
  • 学会等名: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] ^1H NMR-based metabolomics approach for analysis of APAP hepatotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] Effects of metal ions on the radical-scavenging reactions by curcumin (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawashima, T
  • 学会等名: The 2010 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2010-12-18
• [学会発表] βアミロイドの凝集阻害を標 的とした抗酸化活性を有する新規アルツ ハイマー治療薬の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] 分子内に塩基性アミノ酸を有する平面型カテキン誘導体の抗酸化活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第29回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Enhanced radical scavenging activities of catechin derivatives incorporating basic amino acids (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara, K
  • 学会等名: 240^<th> American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2010-08-22
• [学会発表] ^1H NMR を利用したAPAPによる肝障害のメタボロミクス (2010)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第63回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-06-25
• [学会発表] 2-ニトロイミダゾールの光増感作用の解析, (2010)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 講演ハイライト(タイトル:活性酸素が薬になる～身体にやさしい癌治療を目指して～)日本薬学会第130 年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] NMR/主成分分析法を利用したオキシトシンの品質評価手法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野彰子
  • 学会等名: 日本薬学会第130 年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] ラジオイムノテラピーに有効なニトロイミダゾール?抗体コンジュゲートの作成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-25
• [学会発表] 天然カテキンの生物活性制御を目的とした化学修飾法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] 新規光線力学療法剤の開発-ニトロアクリジンN-オキシド誘導体の合成- (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井耕平
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-06-12
• [学会発表] ニンヒドリンの反応特性を利用した新規カテキン誘導体の合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] ラジカル消去活性増強を目的とした立体固定化エピカテキンの合成 (2009)
  • 著者名/発表者名: 今井耕平
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-26
• [学会発表] ビタミンE 類縁体アニオンによる電子移動還元反応 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中西郁夫
  • 学会等名: 第21回ビタミンE 研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-01-05
• [学会発表] レスベラトロールをテンプレートとした新規化学予防物質の開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 福原 潔
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [産業財産権] フラバノール誘導体‐アセトン誘導体付 加物,その製造方法並びにそれを利用したア ミロイドβ 蛋白凝集阻害剤及びアルツハイマ ー予防又は治療剤 (2011)
  • 発明者名: 福原潔,大野彰子,奥田晴宏
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興
  • 産業財産権番号: 特願2011‐183246
  • 出願年月日: 2011-08-25