家族性パーキンソン病発症メカニズムを規範とした孤発性パーキンソン病発症機構解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390040
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 環境系薬学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 太田 茂 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60160503)
• 研究分担者: 古武 弥一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (20335649) ; 杉原 数美 広島国際大学, 薬学部, 准教授 (20271067)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: パーキンソン病 / β-チューブリン / ユビキチン化

研究概要

研究代表者らは、パーキンソン病患者(PD)脳脊髄液で増加傾向にある1BnTIQがβチューブリンに結合し、parkinによるユビキチン化を阻害することを明らかにしてきた。本研究では、PD関連神経毒MPP+を用いて、βチューブリンのユビキチン化に与える影響を調べたところ、これまでに毒性に関する報告が殆どない10μM MPP^+がβチューブリンのユビキチン化を阻害した。また、これに伴ってNonidet P-40不溶性画分におけるβチューブリンも増加した。このようなチューブリンのユビキチン化阻害とそれに伴う蓄積は、PDにおけるドパミン神経細胞死に関与している可能性が考えられる

研究成果

• [雑誌論文] Crystal structure, docking study and structure-activity relationship of carborane-containing androgen receptor antagonist 3- (12-hydroxymethy1-1, 12-dicarba-closo-dodecaboran-l-yObenzonitrile. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Goto T, Fujii S, Kawahata M, Oda A, Ohta S, Yamaguchi K, Hirono S, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 19 ページ: 3540-3548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ipso substitution of bisphenol A catalyzed by microsomal cytochrome_P450 and enhancement of estrogenic activity. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Tezuka Y, Ushiyama A, Kawashima C, Kitagawara Y, Takahashi K, Ohta S, Mashino T.
  • 雑誌名: Toxicol.Lett. 203 ページ: 92-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteindi sulfide isomerase knockdown-induced cell death is cell-line-dependent and involves apoptosis in MCF-7 cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashida T, Kotake Y, Ohta S.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Sci. 36 ページ: 1-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and pharmacological activity of nonallergenic pyrazolone-type antipyretic analgesics. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uramaru N, Shigematsu H, Toda A, Eyanagi R, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: J Med Chem. 253 ページ: 8727-8733
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of tea beverages on aldehyde oxidase activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y, Sugihara K, Sanoh S, Miyake K, Morita S, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 26 ページ: 94-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of morphine glucuronidation by fatty acyl-CoAs and its plasticity : a comparative study in humans and rodents including chimeric mice carrying human liver. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nurrochmad A, Ishii Y, Nakanoh H, Inoue T, Horie T, Sugihara K, Ohta S, Taketomi A, Maehara Y, Yamada H.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 25 ページ: 262-273
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of androgen receptor full antagonists bearing a p-carborane cage : promising ligands for anti-androgen withdrawal syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Goto T, Ohta K, Fujii S, Ohta S, Endo Y.
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 53 ページ: 4917-4926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autophagy via mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibition in tributyltin-induced neuronal cell death. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Takai N, Ohta S.
  • 雑誌名: J.Toxicol.Sci. 35 ページ: 245-251
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline binds with tubulin beta, a substrate of parkin, and reduces its polyubiquitination. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohta R, Kotake Y, Hosoya T, Hiramatsu T, Otsubo Y, Koyama H, Hirokane Y, Yokoyama Y, Ikeshoji H, Oofusa K, Suzuki M, Ohta S.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 114 ページ: 1291-1301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Approach for in vivo protein binding of 5-n-butyl-yrazolo [1,5-a] pyrimidine bioactivated in chimeric mice with humanized liver by two-dimensional electrophoresis with accelerator mass spectrometry. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Kuribayashi S, Inoue T, Tateno C, Nishikura Y, Oofusa K, Harada D, Naito S, Horie T, Ohta S.
  • 雑誌名: Chem.Res Toxicol. 23 ページ: 152-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel estrogen receptor (ER) modulators : carbamate and thiocarbamate derivatives with m-carborane bisphenol structure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Ogawa T, Suzuki T, Ohta S, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 17 ページ: 7958-7963
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term exposure to endogenous levels of tributyltin decreases GluR2 expression and increases neuronal vulnerability to glutamate. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Takishita T, Ohta S.
  • 雑誌名: Toxicol.Appl.Pharmacol. 240 ページ: 292-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of rat prostatic secreted proteins using mass spectrometric analysis and androgen-dependent mRNA expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto N, Suzuki T, Ohta S, Kitamura S.
  • 雑誌名: J.Androl. 30 ページ: 669-678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of human disposition toward S-3H-warfarin using chimeric mice with humanized liver. (2009)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Sugihara K, Ohshita H, Horie T, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. 24 ページ: 153-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current situation of drug information in the kindergarten and nursery teacher : a pilot study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tayama Y, Miyake K, Kanazawa E, Kaneko T, Sugihara K, Toyomi A, Morita S, Kobayashi M, Ohta S.
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 129 ページ: 617-622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of p-carborane bisphenols and their derivatives : structure-activity relationship for estrogenic activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ogawa T, Ohta K, Iijima T, Suzuki T, Ohta S, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 17 ページ: 1109-1117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of connexin 43 in rotenone-induced model of Parkinson's disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Hayashi T, Nakachi K, Trosko JE, Sugihara K, Kotake Y, Ohta S.
  • 雑誌名: Neuroscience 160 ページ: 61-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2C9-catalyzed metabolism of S-warfarin to 7-hydroxywarfarin in vivo and in vitro in chimeric mice with humanized liver. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Nitta K, Sugihara K, Horie T, Kitamura S, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug Metab.Dispos. 36 ページ: 2429-2433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of carborane-containing androgen receptor (AR) antagonist bearing a pyridine ring. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Goto T, Fijii S, Suzuki T, Ohta S, Endo Y.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 16 ページ: 8022-8028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of AMP-activated protein kinase by tributyltin induces neuronal cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Kotake Y, Hino A, Ohta S.
  • 雑誌名: Toxicol.Appl.Pharmacol. 230 ページ: 358-363
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aldehyde oxidase-catalyzed metabolism of N1-methylnicotinamide in vivo and in vitro in chimeric mice with humanized liver. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura S, Nitta K, Tayama Y, Tanoue C, Sugihara K, Inoue T, Horie T, Ohta S.
  • 雑誌名: Drug.Metab.Dispos. 36 ページ: 1202-1205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of aryl hydrocarbon receptor ligand activities of six chemicals in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Okayama T, Kitamura S, Yamashita K, Yasuda M, Miyairi S, Minobe Y, Ohta S.
  • 雑誌名: Arch.Toxicol. 82 ページ: 5-11
  • 査読あり
• [学会発表] パーキンソン病発症原因について (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 筑波大学講演会(招待講演)
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2010-11-10
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒MPP+によるparkin活性阻害と基質タンパク質tubulinの蓄積 (2010)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司、古武弥一郎、幸田龍紀、太田茂
  • 学会等名: 第49回日本薬学会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] カテコール骨格を有するパーキンソン病関連神経毒がユビキチンE3リガーゼparkinに与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良、古武弥一郎、廣兼裕司、幸田龍紀、太田茂
  • 学会等名: フォーラム2010衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] 家族性パーキンソン病原因タンパクParkinに対する1BnTIQの影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司、幸田龍紀、古武弥一郎、太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒はParkinに影響を与え、小胞体ストレスを誘発する (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良、古武弥一郎、横山雄一、細井徹、小澤光一郎、太田茂
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-30
• [学会発表] パーキンソン病発症機構の解明に向けて (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 平成21年度北陸大学学術フロンティア年次研究集会・総括集会(招待講演)
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] α-synucleinオリゴマー化に対するパーキンソン病関連神経毒の影響 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山脇裕一郎、幸田龍紀、古武弥一郎、太田茂
  • 学会等名: 第48回日本薬学会中国四国支部会学術大会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-11-08
• [学会発表] パーキンソン病関連伸経毒によるtubuhn結合タンパク質α-synucleinのオリゴマー化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山脇裕一郎、幸田龍紀、古武弥一郎、太田茂
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] パーキンソン病関連神経毒によるParkinタンパク質の不溶化および不活性化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 廣兼裕司、幸田龍紀、古武弥一郎、太田茂
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] パーキンソン病関連脳内在性アミンTIQ誘導体の小胞体ストレス誘発作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐溝茂良、古武弥一郎、横山雄一、細井徹、小澤光一郎、太田茂
  • 学会等名: フォーラム2009衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2009-11-06
• [学会発表] パーキンソン病発症機構の分子メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 太田茂
  • 学会等名: 鳥取パーキンソン病症例検討会(招待講演)
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2009-07-10
• [備考] ホームページ等