| 研究概要 |
芳香族炭化水素受容体(AhRと省略)はリガンド依存的な転写因子として転写反応を促進し、リガンド依存的なE3ユビキチンリガーゼとして蛋白質を分解することにより、特定の蛋白質の細胞内レベルを調節している。従来、AhRは、ダイオキシンや発がん物質ベンゾピレンなどを外来性リガンドとして結合することにより、奇形や発がんを引き起こすことが知られていたが、本研究によって、大腸(盲腸部)がん抑制機能を有することが見出された。
AhRによる大腸がん抑制の中心的な分子機構はE3ユビキチンリガーゼ活性によるリガンド依存的なβ-カテニンの分解であることを分子レベルで証明した。トリプトファンやアブラナ科野菜成分であるグルコシノレートが腸内細菌の存在下で代謝され、その代謝産物であるインドール誘導体が内因性リガンドとしてAhRを活性化し、β-カテニンの分解を促進する。AhR経路によるβ-カテニン分解は、従来のAPC経路による分解とは独立的に、しかも協調的に発がんを抑制している。遺伝子異常によりAPC経路が働かないため腸にがんを多発するマウス(Minマウス)を、インドール誘導体を含む飼料で飼育したところ、発がんが抑制され、β-カテニンの分解が促進された。従って、自然界に存在するAhRリガンドや化学的に設計されたAhRの働きを促進する物質により、大腸がんの発生を効果的に予防できる可能性が示唆された。[Pro.Natl.Acad.Sci.USA.,106,13481-13486(2009)]
上記研究成果を踏まえて、今年度は(1)AhR遺伝子欠損マウスでの盲腸特異的発がんと炎症との関係、及び(2)大腸がん抑制に効果的なAhRリガンドの探索のプロジェクトを進展させた。
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