ヒト腎臓トランスポーターのインビボ評価システムの開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390043
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 阿部 高明 東北大学, 大学院・医工学研究科, 教授 (80292209)
• キーワード: 有機アニオントランスポーター / oatp / SLC04C1 / 腎不全 / スタチン / 高血圧 / AhR-XRE / 尿毒症物質

研究概要

腎不全と腎透析を受ける患者の数は年々増加の一途を辿っており毎年3万人以上が新たに透析導入されている。また現在人口の1割近くは慢性腎臓病であると言われている(隠れ腎臓病)。腎機能の悪化に伴い尿毒症物質の蓄積がおこり更に腎臓の障害をおこす悪性サイクル(図2)が問題となっており尿毒症物質の排泄システムの構築が急がれている。現在多くのの尿毒症物質が報告されているが、腎不全物質排泄の正確なメカニズムについてはこれまであまり知られていなかった。研究グループは2004年にヒト腎臓の物質排泄において重要な役割を担う輸送タンパク質遺伝子「OATP-R」を発見したが、腎不全時にはその発現量は低下しているため薬物や腎不全物質の排泄がなされなくなる。
そこで我々はOATP-Rを腎臓のみに発現させた遺伝子改変ラットを作製し腎不全を起こさせ網羅的メタボローム解析を用いて検討した結果、OATP-R発現ラットは腎臓からの尿毒症物質の排泄が促されており、血圧の正常化や腎臓内の炎症改善効果、心肥大の抑制が確認され、生存率が向上する傾向が認められた。更にはOATP-Rを腎臓で増強させる薬剤を探索したところ高脂血症薬であるスタチンに同様の効果があることを見つけた。
本研究により慢性腎不全患者へのスタチン等のOATP-R増強剤の投与により尿毒症物質を体外にくみ出すことで腎不全患者の腎障害の進行を抑制し透析導入時期を遅らせる新たな治療法が見つかった。

研究成果

• [雑誌論文] Metabolomic profiling of uremic solutes in CKD patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Toyohara T., Akiyama Y., Suzuki T., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Momose A., Toki N., Sato H., Nakayama M., Hozawa A., Tsuji I., Ito S., Soga T., Abe T.
  • 雑誌名: Cancer Sci Hypertens.Res. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HMG-CoA reductase inhibitor pravastatin stimulates insulin secretion through organic anion transporter polypeptides. (2010)
  • 著者名/発表者名: Abe M., Toyohara T., Ishii A., Suzuki T., Noguchi N., Akiyama Y., Shiwaku H.O, Nakagomi-Hagihara R., Zheng Guodong, Shibata E., Souma T., Tomohiko Shindo T., Shima H., Takeuchi Y., Mishima E., Tanemoto M., Terasaki T., Tohru Onogawa T., Michiaki Unno M., Sadayoshi Ito S., Shin Takasawa S., Takaaki Abe T.
  • 雑誌名: Drug Metab.Pharmacokinet. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylglyoxal auguments intracellular oxidative stress in human aortic endothelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa N., Abe M., Soma T., Tanemoto M., Abe T., Nakayama M., Ito S.
  • 雑誌名: Free Radical Res. 44 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] SLCO4C1 transporter eliminates uremic toxins preventing hypertension and renal inflammation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyohara T., Suzuki T., Morimoto R., Akiyama Y., Souma T., Hiromi O.Shiwaku OH., Takeuchi Y., Mishima E., Abe M., Tanemoto M., Masuda S., Kawano H., Maemura K., Nakayama M., Sato H., Mikkaichi T. Yamaguchi H., Fukui S., Fukumoto Y., Shimokawa H., Inui K., Terasaki T., Goto J., Ito S., Hishinuma T., Rubera I., Tauc M., Fujii-Kuriyama Y., Yabuuchi H., Moriyama Y., Soga T., Abe T.
  • 雑誌名: J.Am.Soc.Nephrol. 20 ページ: 2546-2555
  • 査読あり
• [学会発表] Statin-inducible uremic toxin transporter SLCO4C1 prevents hypertension, Cardiomegaly and Renal Inflammation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, 豊原敬文, 秋山泰利, 種本雅之, 伊藤貞嘉, 阿部高明
  • 学会等名: International Congress of Endocrinology 2010
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center(京都市)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] 腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1による腎不全物質排泄促進を介した高血圧の是正と腎内炎症の抑制メカニズム (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、豊原敬文、秋山泰利、竹内陽一、三島英換、阿部倫明、種本雅之、中山昌明、伊藤貞嘉、曽我朋義、阿部高明
  • 学会等名: 第10回腎不全病態治療研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 経皮的腎動脈形成術の適応を決める際の狭窄部圧格差測定の重要性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三島英換、竹内陽一、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第13回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(さいたま市)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] レニンーアンジオテンシン系阻害薬と経皮的腎動脈形成術により腎血管性高血圧に伴うネフローゼ症候群が改善した一例 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹内陽一、三島英換、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第13回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(さいたま市)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 腎動脈ステント留置後再狭窄の治療適応判定における腎動脈エコーの有用性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹内陽一、三島英換、秋山泰利、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第39回日本腎臓病学会東部学術総会
  • 発表場所: グランドプリンス新高輪(東京都)
  • 年月日: 2009-10-03
• [学会発表] ヒト腎臓特異的有機アニオントランスポーターSLCO4C1の転写活性調節と臨床応用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、豊原敬文、秋山泰利、相馬友和、竹内陽一、三島英換、阿部倫明、種本雅之、伊藤貞嘉、阿部高明
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 狭窄部血行動態指標と血行再建術による降圧効果の動脈硬化性腎動脈狭窄での検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 種本雅之、竹内陽一、三島英換、相馬友和、秋山泰利、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 尿細管管腔内酸性化は脂肪酸結合アルブミンによる近位尿細管からの活性酸素産生を増悪させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和、阿部倫明、秋山泰利、豊原敬文、塩飽浩美、竹内陽一、三島英換、鈴木健弘、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] スタチンによる血圧降下作用機序の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊原敬文、秋山泰利、竹内陽一、三島英換、相馬友和、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、曽我朋義、伊藤貞嘉、阿部高明
  • 学会等名: 第32回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大津市
  • 年月日: 2009-10-01
• [学会発表] 腎遠位尿細管イオンチャンネルの機能局在を制御する分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 種本雅之、豊原敬文、塩飽浩美、島久登、岩倉芳倫、相馬友和、秋山泰利、鈴木健弘、阿部倫明、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第52回日本腎臓病学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 妊娠高血圧症候群8症例における血中エンドグリン濃度と血中ADMA濃度の検討 (2009)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰利、岩倉芳倫、相馬友和、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第52回日本腎臓病学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] プラバスタチンはオレイン酸結合アルブミン刺激に伴う尿細管酸化ストレスを抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和、阿部倫明、秋山泰利、豊原敬文、鈴木健弘、塩飽浩美、種本雅之、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第52回日本腎臓病学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] 腎遠位尿細管管腔側カリウムチャンネルの機能的発現機構の解明 (2009)
  • 著者名/発表者名: 島久登、種本雅之、相馬友和、秋山泰利、岩倉芳倫、塩飽浩美、豊原敬文、鈴木健弘、阿部倫明、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第52回日本腎臓病学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2009-06-04
• [学会発表] ミネラルコルチコイドによるイオン輸送制御の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 種本雅之、豊原敬文、相馬友和、秋山泰利、岩倉芳倫、塩飽浩美、鈴木健弘、阿部倫明、阿部高明、伊藤貞嘉
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 群馬県民会館(前橋市)
  • 年月日: 2009-04-24
• [学会発表] Low Luminal ph aggravates fatty acid bound albumin induced O2 production in renal proximal tubular cell (2009)
  • 著者名/発表者名: 相馬友和, 阿部倫明, 秋山泰利, 豊原敬文, 塩飽浩美, Suzuki T, 種本雅之, 阿部高明, 伊藤貞嘉
  • 学会等名: Experimantal Bilology 2009
  • 発表場所: 米国、ニューオーリンズ
  • 年月日: 2009-04-20