研究課題
生体内での異物、毒物、尿毒症物質の排泄には肝臓と腎臓が大きく関与している。なかでも水溶性あるいは水溶性に体内代謝を受けた物質は腎臓から尿中に排泄される。しかしながらヒト腎臓からの尿毒症物質の詳細な解析と腎排泄に関わる因子は詳細には解明されていなかった。また透析では除去できない尿毒症物質の体内への蓄積による腎障害の発生という悪性サイクルが臨床で問題となっており新たな尿毒症物質排泄システムの構築が急がれていた。我々はヒト腎臓からの薬物や尿毒症物質の排泄に重要な役割を担う遺伝子SLCO4C1を発見した。SLCO4C1は多くのアニオン、カチオン、更にはジゴキシンやウワバインの様な中性の物質も輸送する幅広い基質認識性を持ち、強制発現培養細胞を用いた実験からキノリン酸をはじめとする尿毒症物質の輸送をつかさどっていると考えられた。ヒト腎臓には有機アニオンを排出するOATPトランスポーターはSLCO4C1しかなく、SLCO4C1は尿毒症物質の排除する新たな血液浄化システムの開発や腎臓移行性を目標とした創薬のターゲットとして非常に有用であると考えられた。しかし腎不全時にはSLCO4C1の発現は低下しており、このSLCO4C1トランスポーターの発現低下が糸球体濾過低下とともにヒト腎不全時における尿毒症物質排泄低下の原因と考えられた。その仮説を検証するために我々はヒトSLCO4C1を腎臓特異的に発現するトランスジェニック(TG)ラットを作製し、腎不全状態にした後にキャピラリー電気泳動質量分析計を用いて血漿、尿の網羅的メタボローム解析を行ったところTGラットで多くの腎不全物質の血中濃度が有意に減少していてそれらが抗炎症作用や血圧の正常化をもたらしていること、並びにスタチンにその発現増強作用があり腎不全時の投与が尿毒症物質の排泄を促進する事が明らかとなり、SLCO4C1の増強は新たな、腎不全治療のターゲットになると考えられた。
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