薬剤の中枢応答性を支配する薬物輸送機構の定量的評価法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390046
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 楠原 洋之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 准教授 (00302612)
• 研究分担者: 前田 和哉 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教 (00345258)
• 連携研究者: 渡辺 恭良 理化学研究所, 分子イメージング科学研究センター, センター長 (40144399)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 薬学 / 薬剤反応性 / 脳・神経 / 血液脳関門 / トランスポーター / 分子イメージング

研究概要

本研究では、血液脳関門に発現する薬物トランスポーターに焦点をあて、その機能評価法の開発を目的とした。ノックアウトマウスを用いたin vivo試験により、血液脳関門においてMrp4、P-gp、BcrpなどABCトランスポーターにより能動的に排出され、中枢神経系への移行が制限されている薬物群を明らかにした。Oat3により脳内から排出される薬物群を明らかにし、Mrp4とも連携して効率的に脳内から排出していることを明らかにした。PETに適用可能なトランスポーター基質を複数見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Organic anion transporter 3 mediates the efflux transport of an amphipathic organic anion, dehydroepi-androsterone sulfate, across the blood-brain barrier in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyajima M, Kusuhara H, Fujishima M, Adachi Y, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos. 39 ページ: 814-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] Posttranslational negative regulation of glycosylated and non-glycosylated BCRP expression by Derlin-1. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Shuto T, Suzuki S, Sato T, Koga T, Suico MA, Kusuhara H, Sugiyama Y, Cyr DM, Kai H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 404 ページ: 853-858
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional characterization of mouse organic anion transporting peptide 1a4 in the uptake and efflux of drugs across the blood-brain barrier. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ose A, Kusuhara H, Endo C, Tohyama K, Miyajima M, Kitamura S, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 38 ページ: 168-176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic analysis of the cooperation of P-glycoprotein (P-gp/Abcb1) and breast cancer resistance protein (Bcrp/Abcg2) in limiting the brain and testis penetration of erlotinib, flavopiridol, and mitoxantrone. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kodaira H, Kusuhara H, Ushiki J, Fuse E, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 333 ページ: 788-796
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positron emission tomography studies using (15R)-16-m-[11C]tolyl-17, 18, 19, 20-tetranorisocarbacyclin methyl ester for the evaluation of hepatobiliary transport. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takashima T, Nagata H, Nakae T, Cui Y, Wada Y, Kitamura S, Doi H, Suzuki M, Maeda K, Kusuhara H, Sugiyama Y, Watanabe Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 335 ページ: 314-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ATP-binding cassette transporter BCRP1/ABCG2 plays a pivotal role in cardiac repair after myocardial infarction via modulation of microvascular endothelial cell survival and function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Higashikuni Y, Sainz J, Nakamura K, Takaoka M, Enomoto S, Iwata H, Sahara M, Tanaka K, Koibuchi N, Ito S, Kusuhara H, Sugiyama Y, Hirata Y, Nagai R, Sata M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 30 ページ: 2128-2135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of physiologically based pharmacokinetic modeling and clearance concept to drugs showing transporter-mediated distribution and clearance in humans. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: J Pharmacokinet Pharmacodyn. 37 ページ: 575-590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limited brain distribution of [3R, 4R, 5S]-4-acetamido -5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate phosphate (Ro 64-0802), a pharmacologically active form of oseltamivir, by active efflux across the blood-brain barrier mediated by organic anion transporter 3 (Oat3/Slc22a8) and multidrug resistance-associated protein 4 (Mrp4/Abcc4). (2009)
  • 著者名/発表者名: Ose A, Ito M, Kusuhara H, Yamatsugu K, Kanai M, Shibasaki M, Hosokawa M, Schuetz JD, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 37 ページ: 315-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro-in vivo extrapolation of transporter- mediated clearance in the liver and kidney. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kusuhara H, Sugiyama Y.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 24 ページ: 37-52
  • 査読あり
• [学会発表] Prediction of CNS effect of histamine H1 antagonist based on the systemic exposure and in vitro experiments (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, 他
  • 学会等名: 日本薬物動態学会、第25回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Prediction of cationic drug disposition in the human brain (2010)
  • 著者名/発表者名: Wu C, 他
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第25回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Prediction of differences between drug concentrations in the extracellular fluid in the brain and cerebrospinal fluid (2010)
  • 著者名/発表者名: 小平浩史, 他
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第25回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Characterizing organic anion transport at the blood-brain barrier (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: FIP Pharmaceutical Sciences 2010 World Congress/AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] IVIVE for hepatic and renal transporters (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: FIP Pharmaceutical Sciences 2010 World Congress/AAPS Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: New Orleans, USA(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-16
• [学会発表] Modulation of Drug Response by Transporter .Mediated Membrane Transport (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: GPEN2010
  • 発表場所: North Carolina, USA(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] Transport mechanisms of organic anions at the blood-brain barrier (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: GPEN2010
  • 発表場所: NorthCarolina, USA
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] 医薬品体内動態における薬物トランスポーターの役割:機能変動が薬剤応答性に与える影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 日本毒性病理学会 第11会教育セミナー(招待講演)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-11-06
• [学会発表] Role of Drug Transporters in Modulation of Drug Response by Transporter-Mediated Membrane Transport (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: New Horizons in Toxicity Prediction The 2nd International Lhasa Symposium(招待講演)
  • 発表場所: Leeds, UK
  • 年月日: 2010-09-16
• [学会発表] 血液脳関門・血液脳脊髄液関門の能動的関門機構としてのABCトランスポーターMRP4の重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第4回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] 血液脳関門・血液脳脊髄液関門の能動的関門機構としての有機アニオントランスポーターOAT3の重要性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第4回トランスポーター研究会九州部会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2010-09-12
• [学会発表] マイクロドーズ臨床試験による医薬品体内動態特性評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第35回医用マススペクトル学会年会(招待講演)
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] トランスポーターを介した薬物間相互作用の予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2010(招待講演)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2010-07-11
• [学会発表] Role of Drug Transporters in the Blood-Brain Barrier (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 4th International Symposium Rational Integration of Transport Metabolism and Drug Delivery(招待講演)
  • 発表場所: Soul, Korea
  • 年月日: 2010-05-26
• [学会発表] Multiplicity in the efflux transport system for organic anions at the blood-brain barrier (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第31回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] Quantitative investigation of the synergistic role of p-glycoprotein (p-gp/abcb1) and breast cancer resistance protein (bcrp/abcg2) in limiting the brain and testis penetration of erlotinib and mitoxantrone (2009)
  • 著者名/発表者名: 小平浩史, 他
  • 学会等名: 第24回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-28
• [学会発表] Importance of multidrug resistance-associated protein 4 (mrp4) in blood-brain barrier (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanamitsu K, 他
  • 学会等名: 第24回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] Multiple organic anion transporters involved in blood-brain barrier transport (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 第24回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-11-27
• [学会発表] Involvement of multiple organic anion transporters in the brain-to-blood efflux of dehydro epiandrosterone sulfate (DHEAS) (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: Biomedical Transporters 2009
  • 発表場所: トゥーン(スイス) (ベストポスター賞に採択された)
  • 年月日: 2009-08-09
• [学会発表] 抗インフルエンザ薬OSELTAMIVIRおよびその活性体RO64-0802の脳内濃度の個体間変動の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第25回日本DDS学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] Investigation of the efflux mechanisms of oseltamivir and its active form RO64-0802 across the blood-brain barrier (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 8th Cerebral Vascular Biology International Conference(招待講演)
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-06-28
• [学会発表] Active efflux across the blood-brain barrier causes differences between the drug concentrations in the extracellular fluid in the brain and csf (2009)
  • 著者名/発表者名: 小平浩史, 他
  • 学会等名: 8th Cerebral Vascular Biology International Conference
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-06-28
• [学会発表] Dehydroepi- androsterone sulfate (DHEAS) is effluxed by organic anion transporter 3 across the blood-brain barrier (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 8th Cerebral Vascular Biology International Conference
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-06-28
• [学会発表] トランスポーターノックアウトマウス、in vitro系を用いた医薬品体内動態の解析:腎臓、脳に焦点をあてて (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第2回Biomonthly Symposiumトランスポーターシンポジウム:トランスポーター研究の新たな展開(招待講演)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-06-02
• [学会発表] 脳脊髄液中薬物濃度が脳中遊離型薬物濃度の指標となるための条件解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 小平浩史, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] デヒドロエピアンドロステロン硫酸抱合体(DHEAS)の血液脳関門排出輸送機構の解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第24年会
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2009-05-21
• [学会発表] 医薬品の中枢応答性と血液脳関門における異物排泄 (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之、杉山雄一
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-28
• [学会発表] 血液脳関門におけるデヒドロエピアンドロステロン硫酸抱合体(DHEAS)の輸送機構の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 第2回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-12-20
• [学会発表] 抗インフルエンザ薬oseltamivirおよびその活性代謝物Ro64-0802の血液脳関門を介した排出メカニズムの解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之, 他
  • 学会等名: 第29回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-12-04
• [学会発表] Carrier-mediated efflux of DHEAS across the blood-brain barrier (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮島真理, 他
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] Can drug concentration in the cerebrospinal fluid be a surrogate for the unbound concentration of cns drugs in the brain? (2008)
  • 著者名/発表者名: 小平浩史, 他
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] Active efflux of ro 64-0802, the active form of oseltamivir, across the blood-brain barrier (2008)
  • 著者名/発表者名: Ose A, 他
  • 学会等名: 第23回日本薬物動態学会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] トランスポーターを利用した医薬品の中枢へのデリバリー (2008)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 学会等名: 第24回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-29
• [図書] トランスポートソーム生体膜輸送機構の全体像に迫る(編集金井好克)(トランスポーターノックアウトマウスを用いた医薬品体内動態の解析) (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 総ページ数: 10(274)
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 創薬技術の革新 マイクロドーズからPET分子イメージングへの新展開(編集杉山雄一、山下伸二、栗原千絵子)(薬物動態関連遺伝子多型による薬物動態の変動予測法の開発) (2010)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之、前田和哉、杉山雄一
  • 総ページ数: 10(243)
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 遺伝子医学Mook12 最新トランスポーター研究2009(血液脳関門・腎尿細管分泌における薬物トランスポーターの役割) (2009)
  • 著者名/発表者名: 楠原洋之
  • 総ページ数: 12(266)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~sugiyama/