グレリンの膵ホルモン立証、インスリン分泌・糖代謝制御機構解明と糖尿病治療への展開

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390061
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
• 研究分担者: 出崎 克也 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90337329) ; 中田 正範 自治医科大学, 医学部, 准教授 (10305120) ; 加計 正文 自治医科大学, 医学部, 教授 (90214270)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: グレリン / cAMP / Kvチャネル / インスリン分泌 / 糖代謝 / 膵島G / HS-R / GKラット

研究概要

膵島β細胞のグレリン受容体は他の臓器同様GHSRであった。グレリンは膵島β細胞GHSRを介して、グルコースによるcAMP産生を抑制し、その結果Kvチャネルを活性化し、グルコース誘発細胞内Ca^<2+>増加・インスリン分泌を抑制した。糖尿病GKラットでは、グレリン遺伝子発現が亢進しており、インスリン分泌不全の一因である可能性が示唆された。グレリン受容体拮抗薬長期投与により糖負荷試験時のインスリン分泌応答が亢進し耐糖能が改善し、抗糖尿病作用が示された。

研究成果

• [雑誌論文] Nesfatin-1 enhances glucose-induced insulin secretion by promoting Ca^<2+> influx through L-type channels in mouse isletdd β-cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakata M., Manaka K., Yamamoto S., Mori M., Yada T.
  • 雑誌名: Endocr.J. 58 ページ: 305-313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of TRPM2 impaired insulin secretion and glucose metabolisms in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida K., Dezaki K., Damdindorj B., Inada H., Shiuchi T., Mori Y., Yada T., Minokoshi Y., Tominaga M.
  • 雑誌名: Diabetes 60 ページ: 119-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-islet PACAP protects pancreatic β-cells against glucotoxicity and lipotoxicity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakata M., Shintani N., Hashimoto H., Baba A., Yada T.
  • 雑誌名: J.Mol.Neurosci 42 ページ: 404-410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent metabolic regulation of Kv2.1 channels in pancreatic β-cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M., Nakata M., Yamato S., Dezaki K., Sugawara H., Ishikawa S., Kawakami M., Yada T., Kakei M.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 396 ページ: 304-309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconstruction-dependent recovery from anorexia and time-related recovery of regulatory ghrelin system in gastrectomized rats (2010)
  • 著者名/発表者名: Koizumi M., Dezaki K., Hosoda H., Damdindorj B., Sone H., Ming L., Hosoya Y., Sata N., Kobayashi E., Kangawa K., Nagai H., Yasuda Y., Yada T.
  • 雑誌名: International J. Peptides 2010 ページ: 10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of voltage-gated K^+ channels by glucose metabolism in pancreatic β-cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M., Dezaki K., Yamato S., Aoki A., Sugawara H., Toyoshima H., Ishikawa S., Kawakami M., Nakata M., Yada T., Kakei M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 583 ページ: 2225-2230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis (2008)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K., Sone H., Yada T.
  • 雑誌名: Pharmacol.Ther 118 ページ: 239-249
  • 査読あり
• [学会発表] グレリンによる膵ランゲルハンス島β細胞の新しいインスリン分泌制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也, 矢田俊彦
  • 学会等名: 第88回日本生理学会大会第116回日本解剖学会総会・全国学術集会合同大会28-29
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20110300
• [学会発表] Kv2.1-channel currents are mediated by phosphorylation of the channels during glucose stimulation (2010)
  • 著者名/発表者名: 吉田昌史, 出崎克也, 青木厚, 豊島秀男, 石川三衛, 川上正舒, 中田正範, 矢田俊彦., 加計正文
  • 学会等名: The American Diabetes Association 70th scientific sessions Abstracts: Diabetes:59(suppl. 1)A454, 2010
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 20100625-20100629
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kv2.1チャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也, Damdindorj Boldbaatar, 加計正文, 矢田俊彦
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] 膵β細胞Kv2.1チャネルの代謝依存性調節機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 加計正文, 吉田昌史, 出崎克也, 青木厚, 菅原斉, 豊島秀男, 石川三衛, 川上正舒, 中田正範, 矢田俊彦
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] グレリンによるインスリン分泌制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也, Damdindorj Boldbaatar, 加計正文, 矢田俊彦
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20100519-20100520
• [学会発表] TRPM2とインスリン分泌 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田邦敏, 出崎克也, Damdindorj Boldbaatar, 森泰生, 箕越靖彦, 矢田俊彦, 富永真琴
  • 学会等名: 第87回日本生理学会大会
  • 発表場所: 盛岡
  • 年月日: 20100519-20100520
• [学会発表] Ghrelin receptor antagonist improves glucose intolerance in type 2 diabetic GK rats. (2010)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj B., Dezaki K., Sone H., Yaguchi T., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100326-20100330
• [学会発表] Ghrelin receptor antagonist enhances glucose-induced insulin release in type 2 diabetic GK rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj B., Dezaki K.,Sone H., Yaguchi T., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: The 2009 International Symposium on Ghrelin
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20091118-20091120
• [学会発表] Ghrelin activates voltage-dependent K^+ channels by modulation of cAMP/PKA signaling in islet β-cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K., Damdindorj B., Yoshida M., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: The 2009 International Symposium on Ghrelin
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20091118-20091120
• [学会発表] Excessive expression and activity of Kv2.1 channels in islet β-cells of type 2 diabetic GK rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K., Damdindorj B., Ando A., Yoshida M., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: 45^<th> EASD Annual Meeting
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20090929-20091002
• [学会発表] Kv2.1 channel blockers enhance glucose-induced cytosolic Ca^<2+> increases and insulin release in islet β-cells of type 2 diabetic rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Dezaki K., Damdindorj B., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Ghrelin receptor antagonist potentiates glucose-induced insulin release in diabetic GK rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Damdindorj B., Dezaki K., Sone H., Kakei M., Yada T.
  • 学会等名: The 36th International Congress of Physiological Sciences (IUPS)
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] グレリンによるβ細胞Kvチャネル活性化を介したグルコース誘発インスリン分泌抑制 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也, Damdindorj Boldbaatar, 加計正文, 矢田俊彦
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080522-20080524
• [図書] 糖尿病ナビゲーター(インスリン分泌におけるカルシウムシグナリングの役割)(門脇孝(編))第2版 (2010)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也,中田正範,矢田俊彦
  • 総ページ数: 50-51
  • 出版者: メディカルビュー社
• [図書] 糖尿病学グレリンによるインスリン分泌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 出崎克也、曽根英行、矢田俊彦
  • 総ページ数: 85-91
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.jichi.ac.jp/physio2/physiol_new_HP2008/index.htm
• [備考] 掲載ホームページ名?URL
• [備考] 産経新聞
  • URL: http://www.iza.ne.jp/news/newsarticle/natnews/science/320306/
• [備考] 山陽新聞
  • URL: http://svr.sanyo.oni.co.jp/news_k/news/d/2009110301000308/
• [備考] 読売新聞
  • URL: http://osaka.yomiuri.co.jp/university/research/20091119-OYO8T00659.htm
• [備考] 京都新聞
  • URL: http://kyoto-np.jp/article.php?mid=P2009110400017&genre=G1&area=Z10
• [産業財産権] 組成物?保護/再生促進組成物?及びCamp産生促進組成物 (2009)
  • 発明者名: 矢田俊彦(届出・代表)、出崎克也
  • 権利者名: 自治医科大学
  • 産業財産権番号: 特願,2009-127901
  • 出願年月日: 2009-05-27