| 研究概要 |
現在用いられている高血圧や高脂血症治療薬のほとんどは活性酸素産生酵素NADPHオキシダーゼの活性を抑制する作用を有し、これらの薬物は糖尿病合併症治療にも有効であることが報告されている。このことは本酵素がこれら生活習慣病の病態形成に基盤的な役割を担っていることを示唆している。腎臓では本酵素の触媒サブユニットアイソフォームNOX1、2、4が発現しているが、中でもNOX1は糖尿病性腎症の病態形成に関与するアンジオテンシンIIや終末糖化産物(AGE)によって発現が増加すること、2型糖尿病における腎症の疾患感受性候補遺伝子であることが報告されており、NOX1由来の活性酸素種ROSが腎障害に関与している可能性が考えられる。今年度は主に1型糖尿病モデルのマウスを用いてNox1遺伝子欠損による腎臓の炎症反応と線維化に関わる諸分子の動態を検討した。
ストレプトゾトシン(STZ)投与による1型糖尿病モデルの腎臓では、高血糖誘発3週および8週でPAI-1, ICAM-1, MCP-1, osteopontinの発現が上昇し、iNOSの発現は逆に低下していた。また高血糖誘発により腎組織のTGF-1beta, CTGF, TIMP-1の発現が上昇した。細胞外基質タンパクのフィプロネクチンの増加について再度確認したが、高血糖を誘発したNox1遺伝子欠損マウスと同腹野生型マウスとの間に有意な差はみられなかった。
NOX1由来のROSが腎の酸化ストレス亢進に寄与していることを前年度見出しているが、その下流のシグナル伝達経路と標的分子について今後さらなる検討を行う。
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