神経細胞死をターゲットとした神経変性疾患治療法の開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390072
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 松岡 正明 東京医科大学, 医学部, 教授 (70222297)
• キーワード: アルツハイマー病 / ALS / 神経細胞死 / ヒューマニン / TGFbeta2

研究概要

アルツハイマー病(AD)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を対象疾患とし、1)神経細胞死機序解明の基礎研究と2)内在性神経細胞死抑制因子の基礎研究/前臨床試験研究の2年目を行った。
1.TGFβ2説におけるPS1/PS2の役割の検討。PS1/PS2はTGFβ2/APP/JNK細胞死シグナル伝達系に必須である。PSと結合するMOCAはTGFβ2/APP/JNKシグナル伝達系およびmutant PS1やPS2によって引き起こされる細胞死経路を結びつけるキー分子であることを明らかにした。また、TAG-1がTGFβ2とAPPの結合を競合阻害する機能を持つことを示した。2.ヒューマニン(HN)様分子EHの機能解析。HNと類似の活性を示す分子EHがHN受容体を介してAD神経細胞死を抑制し、その活性はHNよりも遥かに強力であることを示した。またAD動物モデルの認知症状を改善することを発見した。3.HN作用を有する小分子のスクリーニング。活性の強いHN様小分子はin vitro構成系で、HNと同様にCNTFR/WSX-1/gp130の3量体を誘導することをしめした。4.HNの前臨床試験。(A)Colivelinの経鼻投与でcolivelin-biotinが脳内移行することをELISAを用いて示した。(B)染色体異常試験でcolivelinは陰性であることを示した。5.ALS発症機序解明研究。ER stress存在下では、ALSの多くで封入体の成分として同定されたTDP-43の分解がおこることを初めて発見した。また、この分解によってTDP-43の運動神経細胞死が抑制されることを示した。また、我々が発見したAKT3結合因子BTBD10のC.elegansホモローグをノックアウトするとpatch神経細胞死が誘導されることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] TAG-1 is an inhibitor of TGF β 2-induced neuronal death via amyloid β precursor protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Tachi N, Hashimoto Y, Nawa M, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 394 ページ: 119-125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming Growth Factor β2 Level is Elevated in Neurons of Alzheimer's Disease's Brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Nawa M, Okamoto K, Aiso S, Matsuoka M.
  • 雑誌名: International Journal of Neuroscience 120 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin and the receptors for Humanin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M, Hashimoto Y
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 41 ページ: 22-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin inhibits neuronal cell death by interacting with a cytokine receptor complex or complexes involving CNTF receptor alfa/WSX-1/gp130. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Aiso S, Nishimoto I, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 20 ページ: 2864-2873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of soluble WSX-1 not as a dominant-negative but as an alternative functional subunit of a receptor for an anti-Alzheimer's diseaserescue factor Humanin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Kurita M, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 389 ページ: 95-99
  • 査読あり
• [学会発表] Transforming Growth Factor β2 Level is Elevated in Neurons of Alzheimer's Disease's Brains. (2010)
  • 著者名/発表者名: 名和幹朗、野口敦、相磯貞和、松岡正明
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] TAG-1 inhibits neuronal cell death induced by interaction between TGF β2 and APP. (2010)
  • 著者名/発表者名: 太知信之、橋本祐一、名和幹朗、松岡正明
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] A novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide Humanin. (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Caricasole, L.Rossini, Y.Hashimoto, M.Kurita, C.Scali, R.Roncarati, L.Trabalzini, M.Matsuoka, G.C.Terstappen.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 39th annual meeting 2009
  • 発表場所: Chicago
  • 年月日: 2009-10-20