神経細胞死をターゲットとした神経変性疾患治療法の開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390072
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 松岡 正明 東京医科大学, 医学部, 教授 (70222297)
• キーワード: アルツハイマー病 / ALS / 神経細胞死 / ヒューマニン / TGFbeta2 / BTBD10

研究概要

アルツハイマー病(AD)および筋萎縮性側索硬化症(ALS)を対象疾患とし、1)神経細胞死機序解明の基礎研究と2)内在性神経細胞死抑制因子の基礎研究/前臨床試験研究の3年目を行った。
1. TGFβ2説におけるPS1/PS2の役割の検討 TGFβ2/APP/JNKシグナル伝達系およびmutant PS1やPS2によって引き起こされる細胞死経路を結びつけるキー分子がMOCAであることをより生理的な神経細胞である初代培養細胞で確認した。2. ヒューマニン(HN)様分子EHの機能解析 HNと類似の活性を示す分子EHはヒト血漿中を回っていて、recombinant EHを腹腔内投与すると血液の約1/100の濃度になるように髄液中に移行することを示した。またEHの主な発現細胞が皮膚細胞であることを示した。これらの結果を総合すると末梢で産生されたEHはBBBを通じて十分CNS内に移行し機能を果たしているAD抑制因子であると考えられる。3. ALS発症機序解明研究 TDP-43の強制発現によりBimおよびCHOPの上昇とBcl-xLの低下を伴う神経細胞死が誘導されることを示した。また、家族性ALSの原因遺伝子P56S-VAPBがこの細胞死を促進することを見いだした。これらの発見はALS発症におけるTDP-43の重要な役割の一端を明らかにしたことになる。また、我々が発見したAKT3結合因子BTBD10のC.elegansホモローグをノックアウトするとC.elgansに運動機能異常が起こること、またBTBD10はFUSやSOD1の強制発現により発現が低下することを示した。この発見は、BTBD10が重要なALSの発症メカニズムに関係していることを意味する。

研究成果

• [雑誌論文] VSTM2L is a novel secreted antagonist of the neuroprotective peptide Humanin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Rossini L, Hashimoto Y, Suzuki H, Kurita M, Gianfriddo M, Scali C, Roncarati R, Franceschini D, Pollio G, Trabalzini L, Terstappen GC, Matsuoka M, Caricasole A.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TDP-43-induced Death Is Associated with Altered Regulation of BIM and Bcl-xL and Attenuated by Caspase-mediated TDP-43 Cleavage. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Lee K, Matsuoka M
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 13171-13183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin Signal for Alzheimer's Disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunolocalization of humanin in human sperm and testis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Moretti E, Giannerini V, Rossini L, Matsuoka M, Trabalzini L, Collodel G.
  • 雑誌名: Fertil Steril. 巻: 94 ページ: 2888-2890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor beta2 level is elevated in nurons of Alzheimer's disease brain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Noguchi A, Nawa M, Aiso S, Okamoto K, Matsuoka M
  • 雑誌名: Int J.Neurosci. 巻: 120 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [学会発表] MOCA is an integrator of the neuronal death singnals,activated by familial Alzheimer' disease-relate mutants of amyloid β precursor protein and presenilins. (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本祐一、太知信之、松岡正明
  • 学会等名: 第84回日本薬理学会
  • 発表場所: 横浜、日本
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] TDP-43-induced death is associated with altered regulation of BIM and BCL-XL and attenuated by caspase-mediated TDP-43 cleavage (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H., Lee K., Matsuoka M.
  • 学会等名: The annual meeting of Society For Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] Development of neurotoxicity-blocking therapy for Alzheimer's disease using Humanin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M.
  • 学会等名: The 10^<th> Biennial Meeting of the Asia-Pacific Society for Neurochemistry 2010
  • 発表場所: Phuket, Thailand
  • 年月日: 2010-10-18
• [産業財産権] カルモジュリン様皮膚たんぱく質を有効成分として含む医薬組成物 (2010)
  • 発明者名: 松岡正明
  • 権利者名: 東京医科大学/慶應義塾大学
  • 産業財産権番号: 特願2010-282509
  • 出願年月日: 2010-12-21