Met/HGF受容体シグナル伝達能のON-OFF制御を介した組織再生制御の研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390077
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松本 邦夫 金沢大学, がん研究所, 教授 (90201780)
• キーワード: HGF / Met / 組織再生 / シグナル伝達 / 細胞増殖因子

研究概要

細胞増殖因子は組織再生を担うことから、そのシグナル制御の理解と応用は再生医療の基盤となる。組織再生に関与するシグナル系において、とりわけ、なぜ再生組織が適切な大きさや形をもって再生を完了するかは謎である。HGF-Met系は組織の再生・修復を担っているが、無傷の組織ではHGFのレベルによらずMet受容体はOFFに抑制されている。そのメカニズムとしてMet受容体juxtamembrane(JM)領域とJM領域内にあるMet-Ser985のリン酸化に着目した。本研究はJM領域を介したMet抑制機能と生理的意義を明らかにすることを目的としている。本年度は以下の研究成果を得た。
1. JM領域の生理的役割を調べるために作成した△JM-Metマウスは、臓器形成不全により胎生致死あるいは生後まもなく死亡した。詳しい解析の結果、JM欠損遺伝子への改変によってMetの遺伝子発現レベルが強く抑制され、HGF-Metシグナルの全身的低下に起因すると考えられた。JM領域欠失Met発現マウス作成のため遺伝子改変用ベクターに工夫が必要であることがわかった。
2. 初代培養肝細胞において、Met-Ser985のリン酸化を誘導した状態では、HGFによるMet活性化が抑制され、HGFによる増殖促進作用は抑制された。このとき、Ser985がリン酸化されたMetはエンドサイトーシスによって細胞表面から消失することを明らかにした。JX領域Ser985リン酸化はMet受容体の局在を制御することによってHGF依存的Met活性化の制御に関与すると考えられた。
3. CCI4による肝傷害によってSer985の脱リン酸化が引き起こされ、それと相反的にMetチロシンリン酸化が増加する一方、再生の完了に向かってSer985リン酸化が上昇した。Met-Ser985制御によるMet局在制御が再生の制御に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cellular injury of cardiomyocytes during hepatocyte growth factor gene transfection with ultrasound-triggered bubble liposome destruction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Komamura K, Tatsumi R, Tsujita-Kuroda Y, Onoe T, Matsumoto K, Nakamura T, Miyazaki J, Horio T, Sugimachi M.
  • 雑誌名: J Drug Delivery 巻: 2011 ページ: 1-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor twenty years on: much more than a growth factor. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sakai K, Nakamura T, Matsumoto K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26 ページ: 188-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of donor-specific tolerance using superagonistic CD28 antibody in rat renal allografts : Regulatory T-cell expansion before engraftment may be important. (2011)
  • 著者名/発表者名: Azuma H, Isaka Y, Nomi H, Inamoto T, Li XK, Hounig T, Takabatake Y, Ichimaru N, Ibuki N, Matsumoto K, Ubai T, Katsuoka Y, Takahara S.
  • 雑誌名: Transplantation 巻: 90 ページ: 1328-1335
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recombinant human HGF, but not rat HGF; elicits glomerular injury and albuminuria in normal rats via an immune complex-dependent mechanism. (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Ikebuchi F, Fukuta K, Kato T, Matsumoto K, Adachi K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 38 ページ: 192-201
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes IIGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Donev IS, Wang W, Yamada T, Li Q, Takeuchi S, Matsumoto K, Yamori T, Nishioka Y, Sone S, Yano S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 17 ページ: 2260-2269
  • 査読あり
• [雑誌論文] HGF-antagonists : structure, activities, and anti-cancer approach. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nakamura T, Kinoshita T, Nakamura T, Matsumoto, K.
  • 雑誌名: Current Signal Transduction Therapy 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Facilitated tendon-bone healing by local delivery of recombinant hepatocyte growth factor in rabbits. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakase J, Kitaoka K, Matsumoto K, Tomita K.
  • 雑誌名: Arthroscopy 巻: 26 ページ: 84-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor reduces susceptibility to an irreversible epidermal growth factor receptor inhibition in EGFR-T790M mutant lung cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Matsumoto K., Wang W, Li Q, Nishioka Y, Sekido Y, Sone S, Yann S
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 16 ページ: 174-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] p27 Nuclear localization and growth arrest caused by perlecan knockdown in human endothelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakai K Oka K, Matsumoto K, Nakamura T.
  • 雑誌名: Biochcm.Biophys.Res.Commun. 巻: 3 ページ: 403-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] hTERT-promoter-dependent oncolytic adenovirus enhances the transduction and therapeutic efficacy of replication-detective adenovirus vectors in pancreatic cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Onimaru M, Ohuchida K, Mizumoto K, Nagai E, Cui L, Toma I-{, Takayama K, Matsumoto K, Hashizume M, Tanaka M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 ページ: 735-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-cancer approach with NK4 : Bivalent action and mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Sakai K, Nakamura T,Matsumoto K.
  • 雑誌名: Anti-cancer Agent Med.Chem. 巻: 10 ページ: 36-46
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Met/HGF receptor and angiogenesis by NK4 leads to suppression of tumor growth and migration in malignant pleural mesothelioma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Sakai K, Ueki J, Xu Q, Nakamura T, Shimada H, Nakamura T, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 巻: 127 ページ: 1948-1957
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gemcitabine synergistically enhances the effect of adenovirus gene therapy through activation of the CMV promoter in pancreatic cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Onimaru M, Ohuchida K. Egami T, Mizumoto K, Nagai E, Cui L. Toma H, Matsumoto K, Hashizume M, Tanaka M.
  • 雑誌名: Cancer Gene Ther 巻: 17 ページ: 541-549
  • 査読あり
• [学会発表] Pcrlecanによるp27の発現ならびに細胞内細胞内局在の制御を介した血管内皮細胞の増殖制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、岡清正、中村隆弘、松本邦夫、中村敏一
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Functional analysis of the Kremen in Lewis lung carcinoma cells throughWnt/β-catenin cionalino nathwav (2010)
  • 著者名/発表者名: Quing Xu, Masataka Fujikawa, Takahiro Nakamura, Kunio Matsumoto.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 肝細胞におけるMet/HGF受容体Ser985リン酸化と受容体活性化の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山瑞穂、山下敦子、中村隆弘、徐慶、中村敏一、松本邦夫
  • 学会等名: 第33回同本分子生物学会年会・日本生化学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] EGFR変異肺がんのチロシンキナーゼ阻害剤耐性と治療戦略 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野聖二、松本邦夫, (他7名)
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-23
• [学会発表] Perlecanによるp27の発現ならびに細胞内細胞内局在の制御を介した血管内皮細胞の増殖制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 酒井克也、松本邦夫, (他3名)
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] NK4による腫瘍皮下移植片中のVEGF発現抑制効果は、HGFを介する腫瘍-間質相互作用を阻害することで発揮される (2010)
  • 著者名/発表者名: 松村篤、松本邦夫、大辻英吾, (他10名)
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22
• [学会発表] 野生型EGFR肺癌における肝細胞増殖因子(HGF)の抗EGFR抗体Cetuximab耐性誘導機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山田忠明、竹内伸司、ドネブイワンシュテレブ、西岡安彦、曽根三郎、松本邦夫、矢野聖二
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-22