膜型増殖因子アンフィレグリンとエピレグリンのカルボキシ末端断片シグナルの解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390082
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 東山 繁樹 愛媛大学, プロテオ医学研究センター, 教授 (60202272)
• キーワード: amphiregulin / epiregulin / CTF / 膜型増殖因子 / エンドサイトーシス / レトログレード小胞輸送 / 核膜移行 / shedding

研究概要

amphiregulinおよびepiregulinは細胞膜に発現するI型膜蛋白質であり、その細胞外領域は増殖因子活性を有する。細胞に様々な刺激が加わると、これらの膜型増殖因子はsheddingを受け増殖因子領域を放出すると同時にカルボキシ末端断片(CTF)を産生する。昨年までの研究でCTFと同時に、sheddingされずに細胞膜に残るunshed formが、共にエンドサイトーシスにより細胞内に取り込まれER/核膜に局在変化し、ピストン蛋白質のメチル化を抑制することでグローバルな転写抑制を起こすことを明らかにしてきた。また、CTF産生の重要な反応であるsheddingを制御する因子の同定を試み、amphiregulin-regulating protein 35 (ARP35)を同定した。ARP35はamphiregulinとそのshedding酵素であるADAM17に結合することを明らかにした。ARP35ノックダウンではamphiregulinのsheddingが抑制されることを見出した。ARP35ファミリー分子は12種のメンバーからなることから、本年度は、さらに他のメンバーについても同様の検討をした結果、amphiregulinとADAM17の双方に結合するARP35ファミリー分子としてさらに3つのメンバーARP35-2,-8および-9を同定し、その機能を解析した。その結果、ARP35-2はsheddingを抑制し、ARP35-8および-9はsheddingを活性化することを見出した。さらに、ARP35-2,-8および一9について、epiregulinに対する効果を検討した結果、amphiregulinのshedding制御とほぼ同等の結果を得た。以上のことから、ARP35はamphiregulinおよびepiregulinを含むEGFファミリーメンバーに対し、幅広く機能する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid stimulates epidermal growth factor-family ectodomain shedding and paracrine signaling from human lung fibroblasts. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiomi T, Boudreault F, Padem N, Higashiyama S, Drazen JM, Tschumperlin DJ.
  • 雑誌名: Wound Repair Regen 巻: 19 ページ: 229-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGFβ induces proHB-EGF shedding and EGFR transactivation through ADAM activation in gastric cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ebi M, Kataoka H, Shimura T, Kubota E, Hirata Y, Mizushima T, Mizoshita T, Tanaka M, Mabuchi M, Tsukamoto H, Tanida S, Kamiya T, Higashiyama S, Joh T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 402 ページ: 449-454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corneal epithelial wound healing impaired in keratinocyte-specific HB-EGF-deficient mice in vivo and in vitro. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka R, Shiraishi A, Kobayashi T, Morita S, Hayashi Y, Higashiyama S, Ohashi Y.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 51 ページ: 630-639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of striatal neurogenesis and generation of region-specific functional mature neurons after ischemia by growth factors.Laboratory investigation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa G, Momiyama T, Oya S, Takai K, Tanaka J, Higashiyama S, Saito N, Kirino T, Kawahara N.
  • 雑誌名: J Neurosurg. 巻: 113 ページ: 835-850
  • 査読あり
• [学会発表] Development of Ientivirus vector system for conditional gene knockdown (2010)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Mtasushita, Sachi Matsushita, Satoshi Hirakawa, Shigeki Higashiyama
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Identification of novel molecules that regulate ectodomain shedding of EGF ligands (2010)
  • 著者名/発表者名: 福田信治、中山寛尚、東山繁樹
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] C-terminal fragment signaling of proHB-EGF for protection of cardiac cell death (2010)
  • 著者名/発表者名: 東山繁樹、井上博文
  • 学会等名: 第18回 日本血管生物医学会学術集会 シンポジウム2:心不全・冠動脈
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Ectodomain shedding of LYVE-1 : VEGF-A promotes the initial step of pathological lymphoangiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirakawa, Shigeki Higashiyama
  • 学会等名: 第18回 日本血管生物医学会学術集会 シンポジウム5:Angiogenesis/Lymphangiogenesis
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 増殖因子による増殖の正と負のシグナル制御機構と癌微小環境制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 東山繁樹
  • 学会等名: 第48回日本癌治療学会 学術集会 JSCO-JCA joint symposium 1「がんの微小環境(血管浸潤、がんの転移・浸潤)からのがん治療」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-09-29
• [備考]
  • URL: http://www.m.ehime-u.ac.jp/school/biochem2/
• [備考]
  • URL: http://www.proteo.ehime-u.ac.jp/