研究課題
真核細胞は自己の染色体DNAを安定に維持する目的で、DNA損傷等のゲノムストレスに応答して、細胞周期停止、アポトーシス、早期老化等を誘導する。これらの細胞応答に様々な遺伝子発現制御が大きく関わっている。しかしながら、DNA損傷の応答した遺伝子発現抑制機構についてはほとんど理解されていない。我々は本基盤研究によりDNA損傷に応答した転写抑制にChk1依存的なヒストンH3分子のトレオニン11のリン酸化制御が重要であることを見出した。当該年度は、ヒストンH3-T11を脱リン酸化する酵素として阻害剤を用いた研究からDNA損傷に反応したH3-T11の脱リン酸化を触媒する酵素がPP1ガンマーであることを、特異的なsiRNA法により明らかにした。さらに、DNA損傷に応答したPP1ガンマーの活性化機構について、ATR-Chk1経路が活性化された結果、Cdk活性が抑制されPP1ガンマー分子のT311が脱リン酸化されることで活性化されることを明らかにした。一方、Cdk依存的なリン酸化以外にPP1ガンマー活性を制御する因子がNIPP1であることを同定した。NIPP1とPP1ガンマーとの結合はDNA損傷に反応して解離することも明らかになった。これらの研究成果より、DNA損傷に応答した細胞増殖関連遺伝子の発現抑制の分子機構が明らかになり、早期細胞老化誘導機構解明への手がかりが得られたものと思われる。
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