中枢神経系の形態形成と機能における細胞内物質輸送機構の解明。

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390084
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 広常 真治 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (80337526)
• キーワード: モータータンパク質 / 染色体分配 / 細胞質ダイニン / 紡錘体形成 / LIS1 / 発がん

研究概要

細胞分裂における染色体の正確な分配はゲノムの恒常性を維持する上に置いて重要な現象であり、その破綻は発がんのメカニズムに置いて重要な役割を果たしている。我々は滑脳症の原因遺伝子・LIS1がモータータンパク質の細胞質ダイニンの制御因子であることを突き止めた。さらにLIS1は微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体形成必要で、この複合体形成が細胞質ダイニンが微小管上を順行性に移動するのに必須であること解明した。さらにアスペルギルスで発見されたNUDCは微小管-LIS1-細胞質ダイニンの複合体がキネシンに結合する際のアダプター蛋白質として機能することを解明した。また、NUDCをsiRNAでノックダウンした場合、キネシンによる順行性の運搬が阻害されることを証明した。
mitotic kinaseであるAurora-Aは細胞分裂時に中心体に多く発現しており、Aurora-Aは紡錘体形成に重要な役割を果たしている。我々はAurora-Aが神経細胞に置いても多く発現しており、LIS1の結合蛋白質であるNDEL1とともに神経細胞が軸索を進展する際の微小管ネットワークの再編に重要な役割を果たしていることを明らかにした。特にAurora-AがaPKCによってリン酸化され、このリン酸化がAurora-Aの活性化に必要であることを示した。これまでmitotic kinaseは非分裂細胞における機能は不明であったが、これらの研究から細胞分裂に必要な蛋白質であっても非分裂細胞においてはその基本的な役割を保持しつつ、ユニークな役割を担っていることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] mNUDC is required for plus-end directed transport of cytoplasmic dynein and dynactins by kinesin-1. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Takitoh T, Nakamura T, H.Iwane A, Yanagida T, Yu-Lee L, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S.
  • 雑誌名: EMBO J 29 ページ: 517-531
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Essential Role of the aRKC-Aurora A-NDEL1 Pathway on Neurite Elongation via Modulation of Microtubule Dynamics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Mori, Masami Yamada, Yuko Mimori-Kiyosue, Yasuhito Shirai, Atsushi Suzuki, Shigeo Ohno, Hideaki Saya, Anthony Wynshaw-Boris, Hirotsune S.
  • 雑誌名: Nature Cell Biology 11 ページ: 1057-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] nhibition of calpain increases LIS1 and partially rescues in vivo phenotypes in Lis1 mutant mice : a potential therapy for lissencephaly. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Yoshida Y, Mori D, Rakitoh T, Kengaku M, Satoh M, Sorimachi H, Takao K, Miyakawa T, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S.
  • 雑誌名: Nature Medicine 15 ページ: 1202-1207
  • 査読あり