糖尿病を進行させるβ細胞死のメカニズム解明と治療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390093
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 谷澤 幸生 山口大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00217142)
• 研究分担者: 太田 康晴 山口大学, 医学部・附属病院, 講師 (60448280) ; 江本 政広 山口大学, 医学部, 准教授 (50294640) ; 湯尻 俊昭 山口大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (80346551) ; 竹田 孔明 山口大学, 医学部・附属病院, 助教 (60467793)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: Wolfram症候群 / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 糖尿病 / 視神経萎縮

研究概要

糖尿病が進行するのはインスリンを分泌する膵β細胞が減少するためと考えられている。Wolfram症候群では、膵β細胞が消失して糖尿病を発症するが、その原因遺伝子WFS1は2型糖尿病遺伝子でもある。今回の研究ではWfs1欠損マウスをモデルとして、肥満に伴うインスリン抵抗性がβ細胞に不可となりβ細胞死を招くこと、そのメカニズムに小胞体ストレスが関係することなどを明らかにした。また、β細胞では、WFS1蛋白はインスリン分泌顆粒にも豊富に存在し、分泌顆粒内の酸性化維持に重要であることを発見した。インスリン分泌調節にも関与する可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Wolfram syndrome 1 gene (WFS1) product localizes to secretory granules and determines granule acidification in pancreatic β-cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka M, Tanabe K, Yanai A, Ohta Y, Kondo M, Akiyama M, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 20 ページ: 1274-1284
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose and Fatty Acids Synergize to Promote β-Cell Apoptosis through Activation of Glycogen Synthase Kinase 3β Independent of JNK Activation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Liu Y, Hasan SD, Martinez SC, Cras-Meneur C, Welling CM, Bernal-Mizrachi E, Tanizawa Y, Rhodes CJ, Zmuda E, Hai T, Abumrad NA, Permutt MA.
  • 雑誌名: PLoS ONE 6 ページ: e18146
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wolfram症候群月刊糖尿病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松永仁恵、谷澤幸生
  • 雑誌名: 3:4 ページ: 50-57
• [雑誌論文] 加齢がインスリン分泌に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、谷澤幸生
  • 雑誌名: 最新医学 66 ページ: 22-27
• [雑誌論文] WFS1遺伝子と糖尿病 (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 232 ページ: 1209-1210
• [雑誌論文] 膵β細胞死 (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、谷澤幸生
  • 雑誌名: 臨床検査 54 ページ: 1040-1047
• [雑誌論文] DOC2B : a novel syntaxin-4 binding protein mediating insulin-regulated GLUT4 vesicle fusion in adipocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukuda N, Emoto M, Nakamori Y, Taguchi A, Miyamoto S, Uraki S, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Diabetes. 58 ページ: 377-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased insulin demand promotes while pioglitazone prevents pancreatic beta cell apoptosis in Wfs1 knockout mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Hatanaka M, Ohta Y, Ueda K, Yanai A, Uehara Y, Tanabe K, Tsuru M, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Diabetologia. 52 ページ: 653-663
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anti-apoptotic role of the unfolded protein response in Bcr-Abl-positive leukemia cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimura A, Yujiri T, Tanaka Y, Hatanaka M, Mitani N, Nakamura Y, Mori K, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Leuk Res 33 ページ: 924-928
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOC2b is a SNARE regulator of glucose-stimulated delayed insulin secretion. (2009)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki M, Emoto M, Fukuda N, Hatanaka M, Taguchi A, Miyamoto S, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 384 ページ: 461-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wolfram syndrome 1 (Wfs1) mRNA expression in the normal mouse brain during postnatal development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawano J, Fujinaga R, Yamamoto-Hanada K, Oka Y, Tanizawa Y, Shinoda K.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 64 ページ: 213-230
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of adipokines during peripheral blood stem cell mobilization induced by granulocyte colony-stimulating factor. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Yujiri T, Tanaka M, Mitani N, Tanimura A, Tanizawa Y
  • 雑誌名: J Clin Apher. 24 ページ: 205-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Glypican3 as a novel GLUT4-binding protein. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi A, Emoto M, Okuya S, Fukuda N, Nakamori Y, Miyazaki M, Miyamoto S, Tanabe K, Aburatani H, Oka Y, Tanizawa Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 369 ページ: 1204-1208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wolfram syndrome 1 (Wfs1) gene expression in the normal mouse visual system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawano J, Tanizawa Y Shinoda K.
  • 雑誌名: J Comp Neurol. 510 ページ: 1-23
  • 査読あり
• [学会発表] 膵β細胞量調節におけるセリン・スレオニンキナーゼGSK-3βの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也、幡中雅行、太田康晴、谷澤幸生
  • 学会等名: 日本糖尿病学会中国四国地方会第48回総会
  • 発表場所: 松山市 愛媛県県民文化会館
  • 年月日: 20101029-20101030
• [学会発表] 糖尿病における細胞障害メカニズム:Wolfram症候群におけるβ細胞障害-ER stress and beyond- (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 学会等名: 第25回日本糖尿病合併症学会
  • 発表場所: 大津市 びわ湖ホール
  • 年月日: 20101022-20101023
• [学会発表] Chronic Administration of Exendin-4 Improves Glucose Tolerance and Insulin Secretion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo M., Ohta Y., Hatanaka M., Tanabe K., Tanizawa Y.
  • 学会等名: 8^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress (Abstract 173P)
  • 発表場所: Nurimaru APEC House, Busan, Korea.
  • 年月日: 20101017-20101020
• [学会発表] Glycogen ynthase Kinase 3 Promotes ATF4 Protein Degradation inPancreatic Beta Cell During ER Stress. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi H., Tanabe K., Oka Y., Hatanaka M., Kondo M., Emoto M., Tanizawa Y.
  • 学会等名: 8^<th> International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress (Abstract 159P)
  • 発表場所: Nurimaru APEC House, Busan, Korea.
  • 年月日: 20101017-20101020
• [学会発表] Wolfram Syndrome 1 Gene (wfs1) Product Localizes to Secretory Granule and Contributes to Maintenance of Granular Acidification in Pancreatic Beta Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka M., Tanabe K., Ohta Y., Yanai A., Akiyama M., Kondo M., Shinoda K., Oka Y.,Tanizawa Y.
  • 学会等名: 70th Annual Meeting and Scientific Sessions of the American Diabetes Association (Abstract A76P)
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando, FL, USA.
  • 年月日: 20100625-20100629
• [学会発表] Wolfram syndrome 1 gene (wfs1) product localizes to insulin granule in mouse pancreatic beta cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka M., Tanabe K., Ohta Y., Yanai A., Akiyama M., Kondo M., Shinoda K., Oka Y., Tanizawa Y.
  • 学会等名: The 2^<nd> Scientific Meeting of the Asian Association for the Stuey of Diabetes, (Abstract 60p)
  • 発表場所: 岡山市 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100528-20100529
• [学会発表] Wolfram症候群の実態調査 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也、太田康晴、奥屋茂、和田安彦、山田祐一郎、岡芳知、谷澤幸生
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] ピオグリタゾンのもつ膵β細胞の保護作用における膵ラ氏島でのアドレノメデュリンの発現意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、近藤学、幡中雅行、田部勝也、中林容子、谷澤幸生
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] GLP-1アナログExendin-4はWfs1欠損マウスの耐糖能を改善する (2010)
  • 著者名/発表者名: 近藤学、太田康晴、幡中雅行、田部勝也、谷澤幸生
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] The roles of glycogen synthase kinase-3 β in the regulation of β-cell mass in insulin resistant diabetes models (2010)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也、MA Permutt、谷澤幸生
  • 学会等名: 第53回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 岡山市 岡山コンベンションセンター
  • 年月日: 20100527-20100529
• [学会発表] Long-term administration of exendin-4 improves glucose tolerance in Wfs1-deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Ohta Y, Hatanaka M, Tanabe T, Tanizawa Y
  • 学会等名: The 11^<th> Symposium on Molecular Diabetology in Asia
  • 発表場所: Splendor Kaohsiung Hotel, Kaohsiung Taipei, TAIWAN.
  • 年月日: 2010-12-19
• [学会発表] ピオグリタゾンによる膵ラ氏島でのアドレノメデュリンの発現誘導と膵β細胞保護作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、近藤学、幡中雅行、田部勝也、山本将義、中林容子、谷澤幸生
  • 学会等名: 第22回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都 東京コンファレンスセンター
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Beta cell failure in type 2 diabetes. (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 学会等名: Asian Diabetes Forum in Tokushima 2010
  • 発表場所: 徳島市 徳島大学病院
  • 年月日: 2010-08-11
• [学会発表] Wolfram Syndrome 1 Gene (wfs1) Product Localizes to Secretory Granule and Determines Acidification of Granule in Pancreatic Beta Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka M, Tanabe K, Ohta Y, Yanai A, Akiyama M, Kondo M, Shinoda, K Oka Y, Tanizawa Y
  • 学会等名: The 15^h Korea-Japan Symposium onDiabetes Mellitus, (Abstract 167p)
  • 発表場所: International Convention Center Jeju, Jeju, Korea.
  • 年月日: 20091120-20091121
• [学会発表] WFS1蛋白はインスリン分泌顆粒に局在する (2009)
  • 著者名/発表者名: 幡中雅行、太田康晴、柳井章江、田部勝也、秋山優、近藤学、鶴政俊、篠田晃、谷澤幸生
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪 大阪国際会議場
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] GSK-3βは膵β細胞においてインスリン情報伝達を抑制的に制御する (2009)
  • 著者名/発表者名: 部勝也、幡中雅行、近藤学、太田康晴、Mashall Alan Permutt 谷澤幸生
  • 学会等名: 第52回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪 大阪国際会議場
  • 年月日: 20090521-20090524
• [学会発表] WFS1蛋白はインスリン分泌顆粒に局在する (2009)
  • 著者名/発表者名: 幡中雅行、太田康晴、柳井章江、田部勝也、秋山優、近藤学、篠田晃、谷澤幸生
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋市 群馬県民会館
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] GSK-3βの欠損は、IRS2欠損マウスにおける糖尿病を改善させる (2009)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也、マーシャル・アランパーマット、谷澤幸生
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 前橋市 群馬県民会館
  • 年月日: 20090423-20090425
• [学会発表] WFS1蛋白はインスリン分泌顆粒に局在し、顆粒内酸性化能維持に重要である (2009)
  • 著者名/発表者名: 幡中雅行、田部勝也、太田康晴、柳井章江、秋山優、近藤学、篠田晃、岡芳知、谷澤幸生
  • 学会等名: 第21回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 和歌山 市和歌山東急イン
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Wolfram Syndrome : Mechanism of Genetically Programmed β-cell Death. (2008)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 学会等名: The 10^<th> Symposium on Molecular Diabetology in Asia, The 1^<st> Sun Yat-Sen Diabetes Forum (Abstract 36p) Educational Lecture
  • 発表場所: HJGRAND HOTEL, Guangzhou, CHINA.
  • 年月日: 20081128-20081130
• [学会発表] Genetic Deficiency of Glycogen Synthase Kinase-3beta Corrects Diabetes in Irs2 Knockout Mice by Preserving Beta Cell Mass. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Cras-Meneur C, White MF, Bernal-Mizrachi E, Woodgett JP, Permutt MA, Tanizawa Y
  • 学会等名: Asia Islet Biology & Incretin Symposium (AIBIS)
  • 発表場所: International Multi-Conference, Incheon, Korea.
  • 年月日: 20081017-20081019
• [学会発表] 膵ラ氏島において、ETS転写因子であるPet-1はNeurogenin-Nkx転写カスケードの下流に位置し、インスリンプロモーターに結合する (2008)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、Yasuhiro Kosaka, Nicole Neubauer, Rosa Gasa, Evan Deneris, Michael German, 谷澤幸生
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] インスリン分泌機構におけるDOC 2bの役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 宮崎睦子、江本政広、福田尚文、田口昭彦、宮本幸子、松原淳、奥屋茂、谷澤幸生
  • 学会等名: 第51回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 東京 東京国際フォーラム
  • 年月日: 20080522-20080524
• [学会発表] Increased Insulin Demand Causes While Pioglitazone Prevents Pancreatic β-Cell Apoptosis in Wfs1 Knock-out Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Akiyama M, Ueda K, Hatanaka M, Uehara Y, Yanai A, Tsuru M, Ohta Y, Miyazaki M, Saeki S, Saito T, Shinoda K, Oka Y, Tanizawa Y
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, Islet Beta Cell Biology
  • 発表場所: Snowbird Resort, Snowbird, UT, USA
  • 年月日: 20080406-20080411
• [学会発表] GSK-3βの欠損は、IRS2欠損マウスにおける糖尿病を改善させる (2008)
  • 著者名/発表者名: 田部勝也、James R.Woodgett、M.Alan Permutt、谷澤幸生
  • 学会等名: 第20回分子糖尿病学シンポジウム
  • 発表場所: 東京 東京カンファレンスセンター品川
  • 年月日: 2008-12-13
• [学会発表] Genetic Deficiency of Glycogen Synthase Kinase-3beta Corrects Diabetes in Irs2 knockout mice by preserving beta cell mass. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tanabe K, Cras-Meneur C, White MF, Bernal-Mizrachi E, Woodgett JR, Permutt MA, Tanizawa Y
  • 学会等名: The 1^<st> Insulin Resistance in Metabolic Disease Forum
  • 発表場所: 大阪市 ホテル阪急インターナショナル
  • 年月日: 2008-09-20
• [図書] グルコキナーゼ遺伝子異常 糖尿病ナビゲータ 第2版(編集 門脇孝) (2010)
  • 著者名/発表者名: 太田康晴、谷澤幸生
  • 総ページ数: 138-139
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 糖尿病の遺伝子診断・治療と生命倫理 糖尿病ナビゲータ 第2版(編集 門脇孝) (2010)
  • 著者名/発表者名: 谷澤幸生
  • 総ページ数: 324-325
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://ds.cc.yamaguchi-u.ac.jp/~bara-a/