治療的介入法を用いた統合失調症の関連遺伝子群のパスウエイ解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390098
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 有波 忠雄 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• 研究分担者: 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• キーワード: 遺伝子 / 脳神経疾患 / 薬剤反応性 / ゲノム

研究概要

ゲノムワイド関連解析により、統合失調症に関わる遺伝子として同定した6遺伝子のうち、SMARCA2遺伝子とPDLIM5遺伝子について、精神病惹起薬物や抗精神病薬の投与により詳しく検討した。マウスを用いた実験によりSmarca2遺伝子は精神病症状を惹起する薬物では遺伝子発現が有意に低下し、ゲノムワイド関連解析により、統合失調症に関わる遺伝子として同定した6遺伝子のうち、SMARCA2遺伝子とPDLIM5遺伝子について、精神病惹起薬物や抗精神病薬の投与により詳しく検討した。マウスを用いた実験によりSmarca2遺伝子は精神病症状を惹起する薬物では遺伝子発現が有意に低下し、抗精神病薬では遺伝子発現が有意に上昇した。以上よりSMARCA2がコードしているBRMタンパク質が統合失調症の鍵分子の1つであると推測された。
BRMは多くの遺伝子発現の調節に関わっている。そこで、BRMが直接結合する遺伝子をChiPアッセイで探索した。その結果、HOMBRI遺伝子とKMO遺伝子のプロモーター領域と直接結合していることが判明した。HOMER1遺伝子はShank-GKAP-PSD95-NMDA受容体複合体を形成し、シナプス伝達機能に影響を与えること、そのノックアウトマウスは統合失調症のモデルとして適合することが知られている。またKMO遺伝子は統合失調症に関係するキヌレン酸パスウェイに関わっている。これらの結果から、本研究よりBRMの鍵分子はすでに統合失調症の病態と関わっている推測されている複数の統合失調症に関わる鍵分子であることが判明しつつある。
PDLIM5遺伝子についてはヘテロノックアウトマウスとワイルドタイプの比較を行い、精神病惹起物質により、ヘテロノックアウトマウスはドーパミン代謝が更新しているにもかかわらず、その反応性は低く、シナプス後の反応性に変化をきたしていると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Supportive evidence for reduced expression of GNB1L in schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Koga M, Horiuchi Y, Noguchi E, Morikawa M, Suzuki Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T
  • 雑誌名: Schizophr Bull (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia (2009)
  • 著者名/発表者名: Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, Delisi LE, Arinami T, 他
  • 雑誌名: Mol Psychiatry
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication study and meta-analysis of the genetic association of GRM3 gene polymorphisms with schizophrenia in a large Japanese case-control population. (2008)
  • 著者名/発表者名: Albalushi T, Horiuchi Y, Ishiguro H, Koga M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Watanabe Y, Someya T, Arinami T
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 147 ページ: 392-396
  • 査読あり
• [雑誌論文] A polymorphism of the metabotropic glutamate receptor mGluR7 (GRM7) gene is associated with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Iritani S, Ozaki N, Kunugi H, Ujike H, Watanabe Y, Someya T, Arinami
  • 雑誌名: Schizophr Res. 101 ページ: 9-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathway-based association analysis of genome-wide screening data suggest that genes associated with the gamma-aminobutyric acid receptor signaling pathway are involved in neuroleptic-induced, treatment-resistant tardive dyskinesia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Inada T, Koga M, Ishiguro H, Horiuchi Y, Syu A, YoshioT, Takahashi N, Ozaki N, Arinami T.
  • 雑誌名: Phannacogenet Genomics 18 ページ: 317-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of PTPRB gene polymorphism with drug addiction. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Gong JP, Hall FS, Arinami T, Uhl GR.
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 147 ページ: 1167-1172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of polymorphisms in the haplotype block spanning.the alternatively spliced exons of the NTNG1 gene at 1p13.3 with schizophrenia in Japanese populations. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki T, Horiuchi Y, Koga M, Ishiguro H, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Watanabe Y, Someya T, Arinami T
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 435 ページ: 194-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale case-control study of a functional polymorphism in the glutamate receptor, metabotropic 3 gene in patients with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nunokawa A, Watanabe Y, Kitamura H, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Ozaki N, Someya T.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 62 ページ: 239-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication study for associations between polymorphisms in the CLDN5 and DGCR2 genes in the 22q11 deletion syndrome region and schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Koga M, Horiuchi Y, Noguchi E, Morikawa M, Suzuki Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Arinami T
  • 雑誌名: Psychiatr Genet 18 ページ: 255-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T
  • 雑誌名: J Hum Genet. 54 ページ: 62-65
  • 査読あり
• [学会発表] Large-scale genetic association study of schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Arinami T
  • 学会等名: 第51回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 2008-09-02