治療的介入法を用いた統合失調症の関連遺伝子群のパスウエイ解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390098
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 有波 忠雄 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (10212648)
• 研究分担者: 石黒 浩毅 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (20375489)
• キーワード: 遺伝子 / 脳神経疾患 / 薬剤反応性 / ゲノム

研究概要

ゲノムワイド関連解析により、統合失調症に関わる遺伝子として同定した6遺伝子のうち、PDLIM5遺伝子について、精神病惹起薬物や抗精神病薬の投与により詳しく検討した。
関連解析によりPDLIM5の高発現のアレルが統合失調症のリスクアレルと推測できたが、それが病因と関連しており、しかも発現量を下げることが治療効果を発揮するかを検討することを目的にPdlim5ノックアウトマウスを作製した。ノックアウトホモマウスは胎生致死であるため、ヒトに応用する場合に近いヘテロノックアウトマウスを使用した。その結果、ヘテロノックアウトマウスは薬理学的統合失調症のモデルであるメタンフェタミン急性投与および慢性投与による逆耐性状態で障害されるプレパルス抑制がほとんど障害されなかった。また、メタンフェタミン投与による活動量増加も少なかった。このことは遺伝的にPdlim5の発現量が低いと統合失調症のドパミン過剰に関わる症状が発現しにくいことを示しており、ヒトにおける関連解析から推測する病態と一致していた。さらに、一時的にでもPdlim5の機能を落とすことが統合失調症の治療に役立つかをPdlim5の機能を阻害するペプチドを脳室内に投与してメタンフェタミンの効果を測定したところ、ヘテロノックアウトマウスの所見と類似の結果を得た。このことは、一時的にでもPDLIM5の機能を落とすことでも統合失調症の治療に役立つことを支持する所見であり、新しい統合失調症の治療の可能性を示している。以上から、PDLIM5の発現量上昇は統合失調症の病因として働き、また、逆にPDLIM5の機能を落とすことが治療に役立つことを支持している。

研究成果

• [雑誌論文] Association of the HSPG2 gene with neuroleptic-induced tardive Dyskinesia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Syu A, Ishiguro H, Inada T, Horiuchi Y, Tanaka S, Ishikawa M, Arai M, Itokawa M, Niizato K, Iritani S, Ozaki N, Takahashi M, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Keino-Masu K, Arikawa-Hirasawa E, Arinami T.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 35 ページ: 1155-1164
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dopamine D3 receptor(DRD3)gene and risk of schizophrenia : casecontrol studies and an updated meta-analysis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nunokawa A, Watanabe Y, Kaneko N, Sugai T, Yazaki S, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Sasaki T, Itokawa M, Ozaki N, Hashimoto R, Someya T
  • 雑誌名: Schizophr Research 116 ページ: 61-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of novel candidate genes for treatment response to risperidone and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among pharmacogenomics, mouse expression, and genetic case-control association approaches. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Tomita Y, Mouri A, Koga M, Okochi T, Yoshimura R, Yamanouchi Y, Kinoshita Y, Hashimoto R, Williams HJ, Takeda M, Nakamura J, Nabeshima T, Owen MJ, O'Donovan MC, Honda H, Arinami T, Ozaki N, Iwata N.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 67 ページ: 263-269
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsynonymous polymorphism in cannabinoid CB2 receptor gene is associated with eating disorders in humans and food intake is modified in mice by its ligands. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Carpio O, Horiuchi Y, Shu A, Higuchi S, Schanz N, Benno R, Arinami T, Onaivi ES.
  • 雑誌名: Synapse 64 ページ: 92-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-stage case-control association study of polymorphisms in rheumatoid arthritis susceptibility genes with schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Muratake T, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 54 ページ: 62-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Meta-analysis of 32 genome-wide linkage studies of schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ng MY, Levinson DF, Faraone SV, Suarez BK, DeLisi LE, Arinami T, Lewis CM
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 14 ページ: 774-785
  • 査読あり
• [雑誌論文] Species differences in cannabinoid receptor 2(CNR2 gene) : identification of novel human and rodent CB2 isoforms, differential tissue expression and regulation by cannabinoid receptor ligands. (2009)
  • 著者名/発表者名: Liu QR, Pan CH, Hishimoto A, Li CY, Xi ZX, Llorente-Berzal A, Viveros MP, Ishiguro H, Arinami T, Onaivi ES, Uhl GR
  • 雑誌名: Genes, brain, and behavior 8 ページ: 519-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of SMARCA2/BRM in the SWI/SNF chromatin-remodeling complex in schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koga M, Ishiguro H, Yazaki S, Horiuchi Y, Arai M, Niizato K, Iritani S, Itokawa M, Inada T, Iwata N, Ozaki N, Ujike H, Kunugi H, Sasaki T, Takahashi M, Watanabe Y, Someya T, Kakita A, Takahashi H, Nawa H, Muchardt C, Yaniv M, Arinami T.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18 ページ: 2483-2494
  • 査読あり
• [雑誌論文] A two-stage case-control association study of PADI2 with schizophrenia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Arinami T, Ujike H, Inada T, Iwata N, Kunugi H, Itokawa M, Otowa T, Ozaki N, Someya T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 54 ページ: 430-432
  • 査読あり
• [学会発表] MTHFR遺伝子多型と統合失調症との関連 (2010)
  • 著者名/発表者名: 有波忠雄、石黒浩毅、功刀浩、佐々木司、氏家寛、染矢俊幸、渡部雄一郎、橋本亮太
  • 学会等名: 第6回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-03-27