14番染色体インプリンティング異常症の臨床スペクトラムとその発症機序の解明

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390101
• 研究機関: 国立成育医療センター(研究所)
• 研究代表者: 鏡 雅代 国立成育医療センター(研究所), 思春期発育研究部, 流動研究員 (70399484)
• 研究分担者: 緒方 勤 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 部長 (40169173) ; 山澤 一樹 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (10338113)
• キーワード: エピジェネティクス

研究概要

本研究の目的は、エピ変異の発症機序および個々のインプリンティング遺伝子の生理的役割を解明し、その成果を先天奇形症候群および成長障害の診断・治療に役立てることである。具体的には下記のとおりである。
●upd(14)pat表現陽性患者胎盤における定量的遺伝子発現解析
出生前診断された患者から入手した新鮮な凍結胎盤標本を使ってmRNAを抽出し、定量PCR法でこの領域のインプリンティング遺伝子の発現量を定量した。upd(14)pat関連疾患患者の新鮮凍結サンプルを用いた解析の報告はこれまでになく、ヒト胎盤における14番染色体上のインプリンティング遺伝子の発現調節機構を明らかにすることができた。今後はこれらのサンプルを用いて表現型に関連する遺伝子群をマイクロアレイ解析にて同定するべく準備を進めている。
●RTL1、DLK1の胎盤発現部位の検討
平成20年度はウサギを用いてヒトRTL1抗体、DLK1抗体を作成した。現在、免疫染色法による発現部位と組織異常の関連の検索を開始している。胎盤での検討では、RTL1は胎児側血管内皮細胞に発現していることが明らかとなった。
●IG-DMRエピ変異発症の原因解析
われわれは、4例のエピ変異を同定している。このようなエピ変異は、他のインプリンティング関連疾患でも同定されているが、その原因についてはいまだ明らかになっていない。われわれは平成20年度にupd(14)pat表現型陽性のIG-DMR領域のみの微小欠失家系とMEG3-DMRのみ欠失の症例を同定した。これらの症例の解析においてMEG3-DMRが決定的な役割を果たしていることを見出し、この領域の遺伝子制御機構を明らかにすることができた。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamada K, Morita S, Hiura H, Fukuda A, Kagami M, Ogata T, Hata K, Sotomaru Y, Kono T.
  • 雑誌名: Genomics 93 ページ: 461-472
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms regulating phenotypic outcome in paternal and maternal uniparental disomy for chromosome 14 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogata T, Kagami M, Ferguson-Smith AC.
  • 雑誌名: Epigenetics 3 ページ: 181-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placentomegaly in paternal uniparental disomy for human chromosome 14 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, Yamazawa K, Matsubara K, Matsuo N, Ogata T.
  • 雑誌名: Placenta 29 ページ: 760-761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epimutation (hypomethylation) affecting the chromosome 14q32. 2 imprinted region in a girl with upd (14) mat-like phenotype (2008)
  • 著者名/発表者名: Hosoki K, Ogata T, Kagami M, Tanaka T, Saitoh S.
  • 雑誌名: Eur J Hum Genet 16 ページ: 1019-1023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and clinical findings and their correlations in Silver-Russell syndrome : implications for a positive role of IGF2 in growth determination and differential imprinting regulation of the IGF2-H19 domain in bodies and placentas (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Kagami M, Nagai T, Kondoh T, Onigata K, Maeyama K, Hasegawa T, Hasegawa Y, Yamazaki T, Mizuno S, Miyoshi Y, Miyagawa S, Horikawa R, Matsuoka K, Ogata T.
  • 雑誌名: J Mol Med. 86 ページ: 1171-1181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placental hypoplasia in maternal uniparental disomy for chromosome 7 (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Kagami M, Ogawa M, Horikawa R, Ogata T.
  • 雑誌名: Am J Med Gent A. 146A ページ: 514-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Monozygotic female twins discordant for Silver-Russell syndrome and hypomethylation of the H19-DMR (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Kagami M, Fukami M, Matsubara K, Ogata T.
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 950-955
  • 査読あり
• [学会発表] 14番染色体父親性ダイソミー、母親性ダイソミーの表現型を招く疾患発症機序の解明 (2008)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、加藤芙美子、西村玄、田中葉子、黒澤健司、石野史敏、緒方勤
  • 学会等名: 第111回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] 14番染色体母性片親性ダイソミーは Prader-Willi 症候群の鑑別疾患である (2008)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第42回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 米子
  • 年月日: 2008-10-04
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節にはGTL2-DMRが決定的な役割を果たす (2008)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第53回日本人類遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-09-30