14番染色体インプリンティング異常症の臨床スペクトラムとその発症機序の解明

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390101
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 鏡 雅代 独立行政法人国立成育医療研究センター, 小児思春期発育研究部, 研究員 (70399484)
• 研究分担者: 高田 修治 国立成育医療センター(研究所), 成育社会医学研究部, 室長 (20382856) ; 山澤 一樹 国立成育医療センター(研究所), 小児思春期発育研究部, 共同研究員 (10338113)
• キーワード: インプリンティング / 遺伝子調節 / 胎盤 / 臨床像 / 成長障害

研究概要

2008年以降の研究の進展にともない、IG-DMRのみを欠失し14番染色体父親性ダイソミー(upd(14)pat)表現型を体と胎盤の両者において示した症例およびMEG3-DMRのみを欠失しupd(14)pat表現型を体においてのみ示した症例を同定し、この2症例の詳細な解析から以下のことを明らかとした(PLoS Genetics accepted)。(1)IG-DMRは個体と胎盤の両者でDMRとなっているが、MEG3-DMRは個体でのみDMRとなっており胎盤では低メチル化状態にある。(2)IG-DMRは個体においてMEG3-DMRのメチル化パターンを支配する。(3)個体では母親由来アレルのMEG3-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを制御し、胎盤では母親由来アレルのIG-DMRが全インプリンティング遺伝子の発現パターンを直接制御する。(4)MEG3-DMR周辺には様々な転写制御作用を有するCTCF蛋白結合領域が7ヵ所存在し、そのうち2ヵ所がMEG3-DMRの性質を有する。さらに、未報告であるが、我々は2例のupd(14)pat患者の新鮮凍結胎盤サンプルを入手し定量発現解析を行った。患者において、母性発現遺伝子(MEG3,MEG8,microRNAs)の発現は消失し、父性発現遺伝子DLK1は、正常胎盤に比較し2倍から4倍、RTL1は約10倍の発現量の増加を認めた。ヒトにおいてRTL1はRTL1as上に存在する5つのmicroRNAによって抑制されていることは明らかとなっていたが、詳細な検討はされていなかった。Upd(14)pat患者と同様にRtl1が両アレルから発現しRtl1 asの発現のないマウスにおいて、Rtl1発現は約4.5倍であり、ヒトとマウスにおけるRTL1 asの抑制効果の差異を明確にした。さらにRTL1抗体を作成し、Upd(14)pat患者胎盤、正常胎盤を用いて免疫染色を行った結果、RTL1がマウスと同様胎児側血管内皮細胞に発現していることをヒトではじめて同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Maternal uniparental disomy 14 syndrome demonstrates Prader-Willi syndrome-like phenotype (2009)
  • 著者名/発表者名: Hosoki K, Kagami M, Tanaka T, Kubota M, Kurosawa K, Kato M, Uetake K, Tohyama J, Ogata T, Saitoh S.
  • 雑誌名: Journal of Pediatrics 155(6) ページ: 900-903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the mouse paternally expressed imprinted gene Zdbf2 on chromosome 1 and its imprinted human homolog ZDBF2 on chromosome 2 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamada K, Morita S, Hiura H, Fukuda A, Kagami M, Ogata T, Hata K, Sotomaru Y, Kono T.
  • 雑誌名: Genomics 93(5) ページ: 461-472
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers
  • 著者名/発表者名: Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • 雑誌名: PLoS Genetics (accepted)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45,X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derived Autosomes
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics (accepted)
  • 査読あり
• [学会発表] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region (2009)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2009)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • 学会等名: 第3回日本エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割を果たす (2009)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング遺伝子群の調節において, IG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2009)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • 学会等名: 第43回日本小児内分泌学会
  • 発表場所: 宇都宮
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] Essential role of the MEG3-DMR in the regulation of the maternally inherited human chromosome 14q32.2 imprinting region (2009)
  • 著者名/発表者名: Kagami M
  • 学会等名: The 24th Naito Conference
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2009-06-24
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html