14番染色体インプリンティング異常症の臨床スペクトラムとその発症機序の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390101
• 研究機関: 独立行政法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 鏡 雅代 独立行政法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (70399484)
• 研究分担者: 高田 修治 独立行政法人国立成育医療研究センター, システム発生・再生医学研究部, 室長 (20382856)
• キーワード: インプリンティング / 遺伝子調節 / 胎盤 / 臨床像 / 成長障害

研究概要

母性発現遺伝子であるRTL1as上に存在するmicroRNAによる父性発現遺伝子であるRTL1に対するRNA干渉による抑制機構はマウスでは明らかであるが、ヒトでは不明である。また、14番染色体インプリンティング遺伝子の胎盤における機能も不明である。そこで、胎盤過形成を呈する14番染色体父親性ダイソミー(upd(14)pat)および類縁疾患患者の胎盤解析、本領域の父親由来アレルの重複をもつ症例の胎盤表現型解析から、ヒト14番染色体インプリンティング遺伝子の胎盤における機能、遺伝子発現制御機構を明らかにすることを目的に研究を進めた。
14番染色体インプリンティング遺伝子のDLK1とRTL1は父親由来アレルから発現しタンパクをコードする。これらの遺伝子の免疫染色では、ともに、ヒト胎盤絨毛内の血管内皮細胞に限局した発現を認めた。さらに、upd(14)patに特徴的な胎盤過形成を認めるupd(14)patの2症例、微小欠失の1症例において、RTL1は全例で過剰発現を、DLK1はupd(14)pat症例にのみ過剰発現を認めた。さらに、2例のupd(14)pat胎盤を用いた発現解析は、DLK1において約3-4倍、RTL1において10倍-34倍の過剰発現、母性発現遺伝子の発現消失を示した。以上の結果は、RTL1の過剰発現がupd(14)patに特徴的な胎盤過形成を引き起こしていることを示している。さらに、14番染色体インプリンティング領域の父親由来の重複症例において、胎盤過形成が認められていないことから、母親由来のRTL1as上のmicroRNAsがRNA干渉によりトランスに父親由来の2コピーのRTL1の発現を胎盤過形成が生じる閾値以下に抑制したと考えられ、RTL1as上に存在する5つのmicroRNAがRTL1をRNA干渉のメカニズムで抑制することをヒトで初めて明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] The 1G-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kagami M, J O'Sullivan M, Green AJ, Watabe Y, Arisaka O, Masawa N, Matsuoka K, Fukami M, Matsubara K, Kato F, Ferguson-Smith AC, Ogata T.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 6(6) ページ: e1000992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prenatal findings of paternal uniparental disomy 14 : Delineation of further patient. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzumori N, Ogata T, Mizutani E, Hattori Y, Matsubara K, Kagami M, Sugiura-Ogasawara M.
  • 雑誌名: American Journal Medical Genetics A. 巻: 152A(12) ページ: 3189-3192
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Parthenogenetic Female with a Silver-Russell Syndrome-like Phenotype and a 45,X Cell Lineage Accompanied by Biparentally Derive Autosomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazawa K, Nakabayashi K, Kagami M, Satoh T, Hata K, Saitoh S, Nagai T, Horikawa R, Hizuka N, Ogata T.A
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 47(11) ページ: 782-785
  • 査読あり
• [学会発表] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami, Maureen J O'Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe , Osamu Arisaka, Toshiro Nagai, Shuji Takada, Maki Fukami, Kazuki Yamazawa, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata
  • 学会等名: International Snmposium on Pediatric Endocrinology
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 14番染色体インプリンティング遺伝子の胎盤における機能の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、加藤芙弥子、宮戸真美、高田修治、松岡健太郎、山中美智子、金子さおり、松原圭子、佐藤智子、緒方勤
  • 学会等名: 第44回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] ヒト14番染色体インプリンティング異常症発症機序の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代
  • 学会等名: 第55回日本人類遺伝学会奨励賞受賞講演
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] 14番染色体父親性ダイソミー症候群の病因別頻度の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、加藤芙弥子、松原圭子、佐藤智子、緒方勤
  • 学会等名: 第55回日本人類遺伝学会学術集会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] The IG-DMR and the MEG3-DMR at Human Chromosome 14q32.2 : Hierarchical Interaction and Distinct Functional Properties as Imprinting Control Centers (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami, Maureen J O' Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe, Osamu Arisaka, Nobuhide Masawa, Kentarou Matsuoka, Maki Fukami, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Network , Development and Reprograming of Germ Cells
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2010-11-23
• [学会発表] RTL1 plays a key role in human placental development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami, Kentaro Matsuoka, Keiko Matsubara, Tomoko Sato, Michiko Yamanaka, Nobuhiro Suzumori, Tsutomu Ogata.
  • 学会等名: International Symposium on Epigenome Network , Development and Reprograming of Germ Cells
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2010-11-22
• [学会発表] ヒト14q32.2のインプリンティング領域においてIG-DMRとMEG3-DMRは異なった役割をはたす (2010)
  • 著者名/発表者名: 鏡雅代、高田修治、加藤芙弥子、Anne C Ferguson-Smith、緒方勤
  • 学会等名: 第4回エピジェネティクス研究会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] Hierarchical interaction and distinct functional properties of the IG-DMR and the MEG3-DMR at the human chromosome 14q32.2 imprinted region. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masayo Kagami, Maureen J O'Sullivan, Andrew J Green, Yoshiyuki Watabe, Osamu Arisaka, Toshiro Nagai, Shuji Takada, Maki Fukami, Kazuki Yamazawa, Keiko Matsubara, Fumiko Kato, Anne C Ferguson-Smith, Tsutomu Ogata.
  • 学会等名: 14^<th> International Congress of Endocrinology
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2010-03-29
• [備考]
  • URL: http://www.nch.go.jp/endocrinology/upd14/index.html