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2008 年度 実績報告書

バイオイメージングによる上皮間葉・間葉上皮移行の分子基盤とダイナミクスの解明

研究課題

研究課題/領域番号 20390107
研究機関北海道大学

研究代表者

大場 雄介  北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (30333503)

キーワード腫瘍微小環境 / 血管新生 / EMT / MET / バイオイメージング
研究概要

本研究において、転写因子TCF8が血管新生時、血管内皮細胞のMETを抑制、あるいはEMTを促進する分子であり、結果として血管新生を抑制することを明らかにした。またTCF8のヘテロ欠損マウスでは、血管新生の亢進を解して、がんがより悪性度の高い表現系を示す環境を提供することを示した。即ち、野生型マウスにおいては非浸潤性で境界明瞭な腫瘍を形成する癌細胞が、TCF8の遺伝子改変マウスにおいては、腫瘍重量が大きく、浸潤性で、野生型では見られなかった肺への遠隔転移を示すことを明らかにした。実際にTGF8ヘテロ欠損マウスで形成された腫瘍組織内の血管新生は亢進していた。
TCF8の機能に関しても、当初の計画に基づき、TCF8をsiRNAでノックダウンしたヒト臍帯静脈内皮細胞をモデルに細胞レベルで明らかにした。内皮細胞が血管新生に動員されるためには、隣接する細胞間接着と基底膜から離脱、基底膜を破壊した後に、周囲の基質と相互作用しながら浸潤する必要がある。細胞間接着能を高分子デキストランの透過性で評価したところ、TCF8のノックダウン細胞で透過性の亢進が認められた。また、基底膜の成分を模倣したマトリゲルを用いた実験で、マトリゲルへの接着能の低下と浸潤能の亢進がTCF8ノックダウン細胞で認められた。以上の結果から、TCF8は細胞間接着や基底膜との接著能を亢進し、基底膜の分解を抑制することにより、血管新生を負に制御することが示された。さらに周囲結合組織への浸潤能をコラーゲンコートしたトランスウェルで検討したところ、TCF8のノックダウン細胞では細胞の浸潤能が亢進しており、同時に細胞外基質分解酵素MMP1の発現亢進が認められた。また、TCF8はMMP1のプロモーター領域に結合することも明らかにした。よって、TCF8はMMP1の発現抑制を介して内皮細胞の浸潤能を抑制する分子であることを示された。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (10件) 備考 (1件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Integral role of transcription factor 8 in the negative regulation of tumor angiogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      T. Inuzuka, et.al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 69

      ページ: 1678-1684

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transcription factor 8 activates R-Ras to regulate angiogenesis2009

    • 著者名/発表者名
      T. Inucuka, et.al.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 379

      ページ: 510-513

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinicopathological significance of expression of p-c-Jun,TCF 4 and β-Catenin in colorectal tumors2008

    • 著者名/発表者名
      K. Takeda, et.al.
    • 雑誌名

      BMC-Cancer 368

      ページ: 328

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 細胞内シグナル伝達の可視化とその創薬への応用2008

    • 著者名/発表者名
      大場雄介、津田真寿美
    • 雑誌名

      実験医学 26

      ページ: 206-213(2506-2513)

  • [学会発表] 慢性骨髄性白血病に対する分子標的治療薬の新たな薬効評価系の構築2008

    • 著者名/発表者名
      水谷龍明
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2008-12-12
  • [学会発表] 口腔癌細胞の接着に関連する分子の機能解析2008

    • 著者名/発表者名
      山田珠希
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2008-12-10
  • [学会発表] TCF8は血管新生の負の制御因子である2008

    • 著者名/発表者名
      犬塚貴之
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2008-12-10
  • [学会発表] エンドゾームにおけるRas依存性PI3K活性化機構のイメージング手法を用いた解析2008

    • 著者名/発表者名
      藤岡容一朗
    • 学会等名
      第31回日本分子生物学会年会・第81回日本生化学会大会合同大会
    • 発表場所
      神戸国際会議場
    • 年月日
      2008-12-09
  • [学会発表] Negative regulation of angiogenesis by zinc-finger transcription factor TCF82008

    • 著者名/発表者名
      大場雄介
    • 学会等名
      The 25th Annual Meeting of ISHR Japanese Section
    • 発表場所
      横浜開港記念会館
    • 年月日
      2008-12-06
  • [学会発表] バイオイメージングの基礎と診断への応用2008

    • 著者名/発表者名
      大場雄介
    • 学会等名
      日本病理学会
    • 発表場所
      松山市総合コミュニティ・センター
    • 年月日
      2008-11-19
  • [学会発表] SYT-SSX1トランスジェニックマウスはp53ヘテロ環境下で滑膜肉腫様腫瘍を発生する2008

    • 著者名/発表者名
      津田真寿美
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2008-10-30
  • [学会発表] 血管新生抑制性転写因子の機能解析2008

    • 著者名/発表者名
      犬塚貴之
    • 学会等名
      日本癌学会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場
    • 年月日
      2008-10-29
  • [学会発表] 血管新生を制御する新規遺伝子の同定とその機能解析2008

    • 著者名/発表者名
      犬塚貴之
    • 学会等名
      日本インターフェロンンサイトカイン学会
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館
    • 年月日
      2008-07-11
  • [学会発表] 上皮細胞増殖因子(EGF)依存的なPTHrPの発現制御と口腔癌細胞の増殖能・局所浸潤能との・関連性2008

    • 著者名/発表者名
      山田珠希, 他
    • 学会等名
      日本インターフェロンンサイトカイシ学会
    • 発表場所
      北海導大学学術交流会館
    • 年月日
      2008-07-11
  • [備考]

    • URL

      http://www.med.hokudai.ac.jp/~clilab-w/

  • [産業財産権] BCR-ABLチロシンキナーゼ活性測定用試薬2008

    • 発明者名
      大場雄介、近藤健
    • 権利者名
      北海道大学
    • 産業財産権番号
      特愿2008-135973
    • 出願年月日
      2008-05-23
  • [産業財産権] 血管新生抑制剤2008

    • 発明者名
      大場雄介
    • 権利者名
      北海道大学
    • 産業財産権番号
      特愿2008-178615
    • 出願年月日
      2008-07-09

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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