Tリンパ球依存性胸腺微少環境構築機構

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390144
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 高濱 洋介 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 教授 (20183858)
• 研究分担者: 新田 剛 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 講師 (30373343)
• キーワード: 免疫学 / 獲得免疫 / 胸腺微小環境 / 胸腺上皮細胞 / ケモカイン / Aire / 胸腺プロテアソーム / XCL1

研究概要

本研究は、Tリンパ球の胸腺内分化選択機構の分子理解を大きな目標に、分化途上のTリンパ球が胸腺微小環境の構築に必須であることに着眼した胸腺上皮細胞刺激因子の同定を行い、更に胸腺上皮特異的機能分子の発現を指標にした皮質上皮細胞と髄質上皮細胞の分岐機構の解析へと進むことで、Tリンパ球レパトア選択を担う胸腺微小環境の多段階構築機構を分子レベルで解明することを目的とした。平成22年度の研究成果としては、まず、胸腺髄質上皮細胞の産生するケモカインXCL1による胸腺内樹状細胞の髄質中央部への誘引が、胸腺における制御性T細胞の産生に重要であるとともに、自己免疫疾患原因分子のひとつAireによって制御されることが明らかになった。また、胸腺皮質上皮細胞に特異的に発現されるβ5t鎖を含む胸腺プロテアソームによるタンパク質分解が、CD8T細胞の効率よい正の選択をひきおこすペプチドークラス1MHC複合体の産生に必要であり、その結果として有用Tリンパ球レパトアの形成と有効な生体防御に必要であることが明らかになった。更に、胸腺プロテアソーム構成鎖β5tの遺伝子座にCreを組換えることで皮質上皮細胞特異的に遺伝子を改変させるマウスの作出をほぼ完了するとともに、ケモカインCCL21の遺伝子座に蛍光タンパク質をコードする遺伝子を組換えることでCCL21を発現する髄質上皮細胞特異的に蛍光検出するマウスの作製を進めた。これら新たな材料を用いることで今後、胸腺皮質上皮細胞と胸腺髄質上皮細胞の分岐機構の解明に挑む。

研究成果

• [雑誌論文] Ontogeny of thymic cortical epithelial cells expressing thymoproteasome subunit β5t (2011)
  • 著者名/発表者名: Mat Ripen A, et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Lei Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 208 ページ: 383-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine crosstalk for thymic medulla formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, et al.
  • 雑誌名: Current Opinion in Immunology 巻: 23 ページ: 190-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 32 ページ: 29-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of thymic cortex-specific self-peptides in positive selection of T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, et al.
  • 雑誌名: Seminars in Immunology 巻: 22 ページ: 287-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin signals from positively selected thymocytes regulate the terminal differentiation of medullary thymic epithelial cells (2010)
  • 著者名/発表者名: White AJ, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 185 ページ: 4769-4776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Another zinc finger in the pie of CD4-CD8 lineage choice (2010)
  • 著者名/発表者名: Takada K, Takahama Y.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 11 ページ: 370-371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Undiminished regulatory T cells in the thymus of patients with myasthenia gravis (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui N, et al.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 74 ページ: 816-820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of pharyngeal endoderm from mouse embryonic stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, et al.
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 19 ページ: 1735-1743
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the transgenic integration site in immunodeficient tgε 26 human CD3ε transgenic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohigashi I, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e14391
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ patrolling of regulatory T cells is essential for protecting autoimmune exocrinopathy (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishimaru N, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5 ページ: e8588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of HIF-1α in T cells as a negative regulator in development of vascular remodeling (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurobe H, et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 巻: 30 ページ: 210-217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical function of death associated protein 3 in T cell receptor mediated-apoptosis induction (2010)
  • 著者名/発表者名: Tosa N, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 395 ページ: 356-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Top three reasons to come to Kobe for the 14th International Congress of Immunology (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, Miyasaka M.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 40 ページ: 10-11
• [学会発表] Mechanisms to establish self-tolerance in the thymic medulla (2011)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: Lymphocyte development and autoimmunity
  • 発表場所: ルンド大学(フィンランド)
  • 年月日: 2011-03-07
• [学会発表] Thymic microenvironments that shape T lymphocyte repertoire (2011)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: 日本-欧州先端科学セミナー Cutting Edge Immunology and its Clinical Application
  • 発表場所: Apollo Hotel de Beyaerd(オランダ)
  • 年月日: 2011-03-02
• [学会発表] 「胸腺ナース細胞」型多細胞複合体のT細胞レパトア選択における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新田剛
  • 学会等名: 第30回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 長崎大学(長崎市)
  • 年月日: 2011-02-05
• [学会発表] マウス胸腺上皮細胞のマイクロアレイ解析によるヒト胸腺解析法開発の試み (2011)
  • 著者名/発表者名: 中川靖士
  • 学会等名: 第30回日本胸腺研究会
  • 発表場所: 長崎大学(長崎市)
  • 年月日: 2011-02-05
• [学会発表] RANKL promotes thymic medulla formation (2010)
  • 著者名/発表者名: Izumi Ohigashi
  • 学会等名: The 2nd Workshop of Synthetic Immunology
  • 発表場所: 京都大学(京都市)
  • 年月日: 2010-12-17
• [学会発表] 胸腺特異的プロテアソームの発現制御機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山知美
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] T細胞レパトア選択における胸腺皮質上皮細胞の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新田剛
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] 細胞内GTP結合タンパク質IAN4とIAN5はリンパ球の生存制御因子である (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野弘太
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(神戸市)
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] T-cell repertoire formation in the thymus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences-Frontiers of Immunology in Health and Diseases-
  • 発表場所: 蘇州(中国)
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] 乳児期早期胸腺全摘出が起こす術後免疫学的問題点とその対策 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒部裕嗣
  • 学会等名: 第63回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2010-10-26
• [学会発表] Critical signaling Pathway via CCR7 0f Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells for the egress from lymphnodes (2010)
  • 著者名/発表者名: Naozumi Ishimaru
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議揚(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-26
• [学会発表] Kruppel-like factor 2 is dispensable for the quiescence of post-activated T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Takada
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Complete thymectomy at neonatal cardiac surgery reduces circulating T cell (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirotsugu Kurobe
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Dicer is required for the postnatal maintenance of the thymic epithelial microenvironment (2010)
  • 著者名/発表者名: Saulius Zuklys
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Role of cortical thymic epithelial cells in positive selection of T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Nitta
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] Aire regulates XCL1-mediated medullary accumulation of thymic dendritic cells and thymic development of regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yu Lei
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-24
• [学会発表] Thymic microenvironments that shape T cell repertoire (2010)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Undiminished Regulatory T Cells in the Thymus of Myasthenia Gravis Patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Naoko Matsui
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(神戸市)
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] IAN4とIAN5はリンパ球の生存調節因子である (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野弘太
  • 学会等名: 第9回四国免疫フォーラム
  • 発表場所: 愛媛大学(東温市)
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] T細胞レパトア選択における胸腺皮質上皮細胞の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新田剛
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学(京都市)
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] 胸腺プロテアソーム構成因子β5t非依存的に分化したCD8T細胞の抗原特異性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田健介
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学(京都市)
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] Aire regulates XCL1-mediated medullary accumulation of thymic dendritic cells and thymic development of regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yu Lei
  • 学会等名: 第20回Kyoto T Cell Conference
  • 発表場所: 京都大学(京都市)
  • 年月日: 2010-06-04
• [学会発表] XCL1 regulates medullary accumulation of thymic dendritic cells and thymic development of regulatory T cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yousuke Takahama
  • 学会等名: Gordon Research Conferences
  • 発表場所: ルッカ(イタリア)
  • 年月日: 2010-06-01
• [学会発表] 胸腺におけるT細胞選択と自己免疫疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高浜洋介
  • 学会等名: 第5回小児重症筋無力症研究会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
  • 年月日: 2010-05-22
• [学会発表] 血管リモデリング時の転写因子HIF-1αの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 黒部裕嗣
  • 学会等名: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(名古屋市)
  • 年月日: 2010-04-10
• [学会発表] 胸腺の構築 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高浜洋介
  • 学会等名: 第1回Synthetic Immunology研究会
  • 発表場所: 京都大学(京都市)
  • 年月日: 2010-04-09
• [図書] Basic Cell Culture Protocols, Fourth Edition (The development of T lymphocytes in fetal thymus organ culture) (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, et al.
  • 出版者: Humana Press, Springer(In press)
• [備考]
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/index.html
• [産業財産権] Evaluation device for fluorescent group, computer-executable evaluation program for fluorescent group, and evaluation system for fluorescent group. (2010)
  • 発明者名: Takahama Y, Nitta T, Nakano Y.
  • 権利者名: 国立大学法人徳島大学、株式会社ニコン
  • 産業財産権番号: 米国特許 PF1100112/979,858
  • 出願年月日: 2010-12-28
  • 外国