Tリンパ球依存性胸腺微少環境構築機構

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390144
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 高濱 洋介 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 教授 (20183858)
• 研究分担者: 新田 剛 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 講師 (30373343) ; 上野 智雄 徳島大学, 疾患ゲノム研究センター, 講師 (30360506)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 免疫学 / 獲得免疫 / 胸腺分化 / 胸腺微小環境 / 胸腺上皮細胞 / 胸腺髄質上皮細胞 / 胸腺皮質上皮細胞 / ケモカイン / 胸腺プロテアソーム / ・5t / RANKL / Aire / CCR7 / XCL1

研究概要

本研究では、分化途上のTリンパ球が胸腺微小環境の構築に必須であることに着眼した胸腺上皮細胞刺激因子の同定を行うとともに、胸腺上皮特異的機能分子の発現を指標にした皮質上皮細胞と髄質上皮細胞の分岐機構の解析を開始した。その結果、まず、正の選択をうけた幼若Tリンパ球に発現されるRANKLが髄質上皮細胞の強力な増殖因子であることを明らかにした。また、胸腺髄質上皮細胞の産生するCCR7ケモカインによる幼若Tリンパ球の髄質移動が、組織特異的自己抗原に反応性を示すTリンパ球の負の選択に必要であることを明らかにした。更に、胸腺髄質上皮細胞の産生するケモカインXCL1による胸腺内樹状細胞の髄質中央部への誘引が、胸腺における制御性T細胞の産生に重要であるとともに、自己免疫疾患原因分子のひとつAireによって制御されることを明らかにした。加えて、胸腺皮質上皮細胞に特異的に発現される胸腺プロテアソームによるタンパク質分解が、CD8陽性T細胞の効率よい正の選択をひきおこすペプチド-クラス1MHC複合体の産生に必要であることを明らかにした。併せて、胸腺皮質上皮細胞と胸腺髄質上皮細胞の分岐機構の解明に挑むため、皮質上皮細胞特異的Cre発現マウスとCCL21発現髄質上皮細胞を蛍光検出するマウスの作製を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation of thymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lei Y, Mat Ripen A, Ishimaru N, Ohigashi I, Nagasawa T, Jeker L, Bosl M, Hollander GA, Hayashi Y, de Waal Malefyt R, Nitta T, Takahama Y.
  • 雑誌名: J Exp Med. 208 ページ: 383-394
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytokine crosstalk for thymic medulla formation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Ohigashi I, Nakagawa Y, Takahama Y.
  • 雑誌名: Curr Op Immunol. 23 ページ: 190-197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S, Tanaka K, Takahama Y.
  • 雑誌名: Immunity. 32 ページ: 29-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of thymic cortex-specific self-peptides in positive selection of T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y, Nitta T, Mat Ripen A, Nitta S, Murata S, Tanaka K.
  • 雑誌名: Sem Immunol. 22 ページ: 287-293
  • 査読あり
• [雑誌論文] CCR7-mediated medulla migration of developing thymocytes is essential for negative selection to tissue-restricted antigens. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Nitta S, Lei Y, Lipp M, Takahama Y.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 106 ページ: 17129-17133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression profile of third pharyngeal pouch reveals role of mesenchymal MafB in embryonic thymus development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sultana DA, Tomita S, Hamada M, Iwanaga Y, Kitahama Y, Khang NV, Hirai S, Ohigashi I, Nitta S, Amagai T, Takahashi S, Takahama Y.
  • 雑誌名: Blood. 113 ページ: 2976-2987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymic microenvironments for T-cell repertoire formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Murata S, Ueno T, Tanaka K, Takahama Y.
  • 雑誌名: Adv Immunol. 99 ページ: 59-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hikosaka Y, Nitta T, Ohigashi I, Yano K, Ishimaru N, Hayashi Y, Matsumoto M, Matsuo K, Penninger JM, Takayanagi H, Yokota Y, Yamada H, Yoshikai Y, Inoue J, Akiyama T, Takahama Y.
  • 雑誌名: Immunity. 29 ページ: 438-450
  • 査読あり
• [学会発表] T-cell repertoire formation in the thymus. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conferences -Frontiers of Immunology in Health and Diseases-
  • 発表場所: 中国蘇州
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] Thymic microenvironments that shape T cell repertoire. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] XCL1 regulates medullary accumulation of thymic dendritic cells and thymic development of regulatory T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Chemotacitc cytokines.
  • 発表場所: イタリアルッカ
  • 年月日: 2010-06-01
• [学会発表] Aire regulates XCL1-mediated medullary accumulation of thymic dendritic cells and thymic development of regulatory T cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: ThymOz VI International Conference on T Cell Biology.
  • 発表場所: オーストラリア グラッドストーン
  • 年月日: 2010-03-21
• [学会発表] Positive selection by thymo proteasome-expressing thymic epithelial cells shapes immunocompetent repertoire of CD8 T cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: 2nd European Congress of Immunology
  • 発表場所: ドイツベルリン
  • 年月日: 2009-09-14
• [学会発表] Thymoproteasome governs positive selection of CD8 T cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama Y.
  • 学会等名: ThymUS International Conference.
  • 発表場所: プエルトリコサンホアン
  • 年月日: 2008-11-12
• [図書] Systems Biology : The Challenge of Complexity. (Toward understanding how the immune system establishes a diverse yet self-tolerant T-cell repertoire: stepwise roles of thymic microenvironments.) (eds. Nakanishi S, Kageyama R, Watanabe D). (2009)
  • 著者名/発表者名: Nitta T, Takahama Y.
  • 総ページ数: 71-82
  • 出版者: Springer Tokyo
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dei/index.html
• [産業財産権] Method of acquiring immunological tolerance (2010)
  • 発明者名: 高浜洋介
  • 権利者名: Takahama Y, JST.
  • 産業財産権番号: U.S.Patent, 7671250 B2
  • 取得年月日: 2010-03-02
  • 外国
• [産業財産権] 蛍光集団の評価装置、コンピュータ実行可能な蛍光集団の評価プログラム、及び蛍光集団の評価システム (2008)
  • 発明者名: 高浜洋介、新田剛、中野義太郎
  • 権利者名: (株)ニコン、徳島大学
  • 産業財産権番号: 特許出願,2008-179765
  • 出願年月日: 2008-07-10