| 研究課題/領域番号 |
20390193
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
吉田 謙一 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40166947)
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| 研究分担者 |
上山 敬司 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (50264875)
木村 博子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00053299)
上村 公一 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30244586)
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| キーワード | コネクシン43 / ギャップ結合 / 不整脈 / 心臓突然死 / 心筋虚血 / 心理ストレス / 身体拘束 / 心筋梗塞 |
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| 研究概要 |
虚血に加えて心理ストレス要因である事故、暴行、身体拘束等は,心臓突然死を誘発する。Gap Junctions(GJs)の主要構成蛋白Connexin 43(Cx43)が、心筋梗塞・心不全等で減少し、側方の細胞膜に転移する結果、不整脈や突然死が惹起されると考えられてきた。Contraction Band(CB)は、心臓突然死に頻発し、虚血再灌流モデルで再現できる。しかし、私達は短時間虚血後、Cx43がGJに転移し細胞間伝導を促進する結果、早期再灌流時のCBNの拡大を抑制することを見出した。
私達は、心理ストレスのモデルであるラット身体拘束によって、期外収縮(PVC)発生頻度が増加し、QRS間隔増加を伴う心臓内伝導障害が相まって致死性不整脈である心室性頻拍や心室細動が惹起されることを明らかにした。さらに、身体拘束によって、Cx43のGJ転移の結果、不整脈の発生と突然死を抑制すること、しかし、心筋梗塞等で見られるCx43の減少によるGJ伝導の抑制を薬剤により再現すると、その後の身体拘束による致死性不整脈の発生頻度が増すことを見出した。これは、興奮した精神病患者等が身体拘束されたとき、心臓危険因子の存在下に突然死する現象を説明する。小胞体のCa^<2+>-ATPaseの阻害蛋白であるPhospholamban (PLB)は心筋梗塞等で脱リン酸化し、心不全の発症に寄与する。私達は短時間虚血後、PLBが脱リン酸化し、再灌流時、Ca^<2+>過剰による心筋障害に寄与すること、これを、抗PLB抗体をHVJ virus vectorによる心臓への導入、またはPLB脱リン酸化の抑制によって、再灌流時、Ca^<2+>過剰による心筋障害(Ca^<2+>依存性proteaseによる細胞骨格蛋白fbdrin分解、CB)が抑制されることを見出した。また、PLB脱リン酸化が、calcineurin-PKC-α活性化、I1抑制によるPP1不活化解除によって起こる経路を明らかにした。
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