難治性神経代謝疾患に対するトランスレーショナルリサーチ

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390199
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 乾 明夫 鹿児島大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (80168418)
• キーワード: 遺伝子 / 医療・福祉 / 神経科学 / トランスレーショナルリサーチ / 臨床

研究概要

本研究は、難治性神経代謝疾患の遺伝的基盤を解明し、その遺伝子改変マウスを作製して、一生涯という時間軸に立った治療・予防法を開発する。さらに、病態関連遺伝子を同定することにより、病態解析や創薬のターゲットとなる機能分子を解明し、ヒトの神経代謝に関わる基盤的調節機能を明らかにすることを目的とした。
今年度はカルニチン輸送体(OCTN2)欠損症を念頭に、その自然のKOマウスであるJVSマウスを用いて、前年度に引き続き詳細な検討を行った。JVSマウスは著明な高FFA血症を呈し、絶食(飢え)に対する摂食反応が欠如していることを見出した。このメカニズムはFFA上昇による視床下部CRFの上昇がその主因であり、CRF系を抑制することにより摂食行動促進が見られることを明らかにした。このCRFの上昇は、胃から分泌される空腹ホルモンのグレリンを抑制することにより、飢えに対する摂食応答を阻害することを明らかにした。また癌性悪液質モデル動物を用いて、癌に伴う高カルシウム血症の原因物質である副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)がCRF系を充進させ、高カルシウムに依らず悪液質を発現することを証明し、臨床的に重要な知見を得た。シトリン欠損症の遺伝子診断に関しては、多くの遺伝子多型を同定した。また病態モデル動物の開発として、aralar欠損症や末梢神経障害のモデル動物を開発し、病態解析を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility (2009)
  • 著者名/発表者名: Chen CY, Asakawa A, Fujimiya M, Lee SD, Inui A
  • 雑誌名: Pharmacol Rev 61(4) ページ: 430-81
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the anorexigenic activity of CRF family peptides (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka C, Asakawa A, Ushikai M, Sakoguchi T, Amitani H, Terashi M, Cheng K, Chaolu H, Nakamura N, Inui A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390(3) ページ: 887-91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Failure of the feeding response to fasting in carnitine-deficient juvenile visceral steatosis(JVS)mice : involvement of defective acylghrelin secretion and enhanced corticotropin-releasing factor signaling in the hypothalamus (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakoguchi T, Horiuchi M, Asakawa A, Ushikai M, Yoshida G, Fujimiya M, Kato I, Nakazato M, Takeuchi T, Saheki T, Inui A
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1792(11) ページ: 1087-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] New mathod of manometric measurement of gastroduodenal motility in conscious mice : Effects of ghrelin and Y2 depletion (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Inui A, Asakawa A, Atsuchi K, Ataka K, Fujimiya M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 390(3) ページ: 887-91
  • 査読あり
• [学会発表] A central serotonin 2C receptor pathway regulates gastrointestinal motor activity via ghrelin-neuropeptide Y signaling, but does not downstream activation of melanocortin 3/4 receptors in rats (2009)
  • 著者名/発表者名: Asakawa A
  • 学会等名: 5th CACHEXIA CONFERENCE
  • 発表場所: スペイン(バルセロナ)
  • 年月日: 20091205-20091208
• [図書] 基礎・臨床研究の進歩NPY/AgRP (2010)
  • 著者名/発表者名: 乾明夫
  • 出版者: 日本臨床(肥満症 第2版)(印刷中)