C型肝炎における代謝異常:肝疾患進展への関与とその制御

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390204
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小池 和彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
• キーワード: C型肝炎 / 脂質代謝異常 / 酸化ストレス / 脂肪酸 / ミトコンドリア

研究概要

C型肝炎患者の肝臓に蓄積する脂肪には特徴があり、オレイン酸などの一価不飽和脂肪酸(モノエン酸)が増加している。不飽和脂肪酸の増加をもたらすdesaturase活性はコア蛋白発現HepG2細胞においてδ-9、δ-6、δ-5 desaturaseのいずれもが亢進していた。多価不飽和脂肪酸(PUFA)であるeicosatetraynoic acid (EPA)やarachidonic acid (AA)の投与によって一価不飽和脂肪酸はコア蛋白非特異的に減少したが、活性酸素種(ROS, reactive oxygen species)は減少しなかった。これに対して、ピルビン酸の投与によって解糖系においてNADHを消費させると、中性脂肪、一価不飽和脂肪酸、ROS産生のいずれもがコア蛋白発現細胞で特異的に減少した。コア蛋白発現HepG2細胞において、対照細胞に比して発現の増加していた脂質代謝遺伝子の発現制御に重要な転写因子であるSREBP-1cは、EPAやAAの投与によって低下が認められた。HCVによるミトコンドリア電子伝達系の機能障害が、ROS産生、脂質代謝異常を含むC型肝炎の肝病態において中心的な役割を演じている事が示された。一方、C型肝炎患者にみられる鉄過剰状態を、マウスへの腹腔内鉄投与によりシミュレートしたところ、鉄増加時に誘導される抗酸化系酵素であるヘムオキシゲナーゼ(HO)-1とNADH dehydrogenase, quinone (NQO)-1がHCVコア蛋白存在下では誘導が阻害され、酸化ストレス消去能が低下することが見いだされた。HO-1制御因子として知られている転写因子Nrf2は、この現象に関与していなかった。HCVは酸化ストレス産生を増加させるだけでなく、抗酸化系を阻害し、酸化ストレスをより増悪させることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibits hepatocarcinogenesis by controlling the tumor-suppressing function of stress-activated MAPK (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Hirata Y, Iakeda K, Hayakawa Y, Sato T, Kinoshita H, Sakamoto K, Nakata W, Hikiba Y, Omata M, Yoshida H, Koike K, Ichijo H, Maeda S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 右記参照 ページ: 2011 Apr 12.Epub ahead of print] PubMed PMID:21488081
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• [雑誌論文] Direct differentiation of hepatic cells from human induced pluripotent stem cells using a limited number of cytokines (2011)
  • 著者名/発表者名: Takata A, Otsuka M, Kogiso T, Kojima K, Yoshikawa T, Tateishi R, Kato N, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 右記参照 ページ: 2011 Feb 6.[Epub ahead of print] PubMed PM ID:21484132
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• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis : Clinical features and prognostic factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchino K, Tateishi R, Shiina S, Kanda M, Masuzaki R, Kondo Y, Goto T, Omata M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 右記参照 ページ: 2011 Mar 22.[Epub ahead of print] PubMed PMID:21437884
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• [雑誌論文] Autotaxin as a novel serum marker of liver fibrosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Ikeda H, Nakamura K, Ohkawa R, Masuzaki R, Tateishi R, Yoshida H, Watanabe N, Tejima K, Kume Y, Iwai T, Suzuki A, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Omata M, Igarashi K, Aoki, J, Koike K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 右記参照 ページ: 2011 Mar 16.[Epub ahead of print] PubMed PMID:21419756
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• [雑誌論文] Characteristics of patients with nonalcoholic steatohepatitis who develop hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui K, Hashimoto E, Komorizono Y, Koike K, Arii S, Imai Y, Shima T, Kanhara Y, Saihara T, Mori T, Kawata S, Uto H, Takami S, Sumida Y, Takamura T, Kawanaka M, Okanoue T
  • 雑誌名: Clin Gastroenterol Hepatol 巻: 右記参照 ページ: 2011 Feb 11.[Epub ahead of print] PubMed PMID:21320639
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• [雑誌論文] Effect of treatment with polynsatured fatty acids on HCV-or diet-induced fatty liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Miyoshi H, Yotsyanagi H, Moriya K.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 右記参照 ページ: 2011 Feb 3.[Epub ahead of print]
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• [雑誌論文] Intrahepatic bile duct dilatation after percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma : impact on patient's prognosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Shiina S, Tateishi R, Arano T, Uchino K, Enooku K, Goto E, Nakagawa H, Masuzaki R, Asaoka Y, Fujie H, Goto T, Omata M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31 ページ: 197-205
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• [雑誌論文] Pathogenesis of lipid metabolism disorder in hepatitis C : polyunsaturated fatty acids counteract lipid alterations induced by the core protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi H, Moriya K, Tsutsumi T, Shinzawa S, Fujie H, Shintani Y, Fujinaga H, Goto K, Todoroki T, Suzuki T, Miyamura T, Matsuura Y, Yotsuyanagi H, Koike K.
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 54 ページ: 432-438
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• [雑誌論文] Serum level of adiponectin and the risk of liver cancer development in chronic hepatitis C patients (2010)
  • 著者名/発表者名: Arano T, Nakagawa H, Tateishi R, Ikeda H, Uchino K, Enooku K, Goto E, Masuzaki R, Asaoka Y, Kondo Y, Goto T, Shiina S, Omata M, Yoshida H, Koike K.
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 右記参照 ページ: 2010 Dec 17.[Epub ahead of print] PubMed PMID:21170963
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• [雑誌論文] Utility of contrast enhanced ultrasonography with sonazoid in radiofre quency ablation for hepatocellular carcinoma (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuzaki R, Shiina S, Tateishi R, Yoshida H, Goto E, Sugioka Y, Kondo Y, Goto T, Ikeda H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 右記参照 ページ: 2010 Nov 3.[Epub ahead of print] PubMcd PMID:21054516
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• [雑誌論文] Usefulness of multi-detector helical CT with multiplanar reconstruction for depicting the duodenal varices with multiple collateral shunt vessels (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Watahe H, Akahane M, Kyoden Y. Ishikawa H, Yamada A. Sugimoto T, Ohta M, Ogura K, Yamaji Y, Ohtomo K, Kokudo N, Koike K, Omata M.
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: 4 ページ: 775-778
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• [雑誌論文] Impact of changes in obesity parameters on glucose metabolism and insulin resistance over a one-year period. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Ishizaka Y, Toda EI, Nagai R, Koike K, Yamakado M, Ishizaka N.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 右記参照 ページ: 2010 Sep 18.[Epub ahead of print] PuhMed PMID:20877140
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• [雑誌論文] Lipid metabolism and pathogenesis of liver disease in hepatitis C viral infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Tsutsumi T, Yotsuyanagi H, Moriya K.
  • 雑誌名: Oncology 巻: 78 ページ: 24-30
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• [雑誌論文] Thrombocytopenia is more severe in advanced chronic hepatitis C than B with the same grade of splenomegaly. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tejima K, Masuzaki R, Ikeda H, Yoshida H, Tateishi R, Sugioka Y, Kume Y, Okano T, Iwai T, Gotoh H, Katoh S, Suzuki S, Yatomi Y, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroeterol 巻: 45 ページ: 876-884
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• [雑誌論文] Association between gamma-glutamyl transferase levels and insulin resistance according to alcohol consumption and number of cigarettes smoked. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, Yamakado M, Koike K, Nagai R.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 17 ページ: 476-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of alpha-taxilin in hepatocellular carcinoma correlates with growth activity and malignant potential of the tumor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohtomo N, Tomiya T, Tanoue Y, Inoue Y, Nishikawa T, Ikeda H, Seyama Y, Kokudo N, Shibahara J, Fukayama M, Koike K, Shirataki H, Fujiwara K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 37 ページ: 1417-1423
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma sphingosine 1-phosphate level is reduced in patients with chronic liver disease caused by hepatitis C (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Ohkawa R, Watanahe N, Nakamura K, Kume Y, Okubo S, Yokota H, Tomiya T, Inoue Y, Nishikawa T, Ohtomo N, Tanoue Y, Koike K, Yatomi Y.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 411 ページ: 765-770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of nucleoside analogue-interferon sequential therapy on patients with acute exacerbation of chronic hepatitis B (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuse C, Yotsuyanagi H, Yamada N, Okamoto M, Ikeda H, Kobayashi M, Fukuda Y, Takahashi H, Nagase Y, Suzuki Y, Malsunaga K, Ishii T, Matsumoto N, Koike K, Suzuki M, Itoh F.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 461-469
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA dependent RNA polymerase of hepatitis C virus binds to its coding region RNA stem-loop structure, 5BSL3.2, and its negative strand (2010)
  • 著者名/発表者名: Kanamori H, Yuhashi K, Ohnishi S, Koike K, Kodama T.
  • 雑誌名: J Gen Virol 巻: 91 ページ: 1207-1212
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein compromises iron-induced activation of antioxidants in mice and HepG2 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Miyoshi H, Shinzawa S, Tsutsumi T, Fujie H, Goto K, Shintani Y, Yotsuyanagi H, Koike K.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: 82 ページ: 776-792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of pituitary tumor transforming gene 1 (PTTG1)/securin in hepatitis B virus-associated liver diseases : Evidence for a hepatitis B virus X protein-mediated inhibition of PTTG1 ubiquitination and degradation (2010)
  • 著者名/発表者名: Molina-Jimenez F, Benedicto I, Murata M, Martin-Vilchez S, Seki T, Pintor-Toro JA, Tortotero M, Moreno-Otero R, Okazaki K, Koike K, Barbero JL, Matsuzaki K, Majano PL, Lopez-Cabrera M
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 51 ページ: 777-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of hepatitis C virus genotype 2a replicon variants with reduced susceptibility to ribavirin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hmwe SS, Aizakia H, Date T, Murakami K, Ishii K, Miyamura T, Koike K, Wakita T, Suzuki T.
  • 雑誌名: Antiviral Res 巻: 85 ページ: 520-524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prolonged treatment with PEG-IFN a-2b and ribavirin can improve SVR in chronic hepatitis C genotype 1 patients with late response in a clinical real-life setting in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Enomoto N, Koike K, Izumi N, Takikawa H, Hashimoto E, Moriyasu F, Kumada H, Imawari M, PERFECT STUDY GROUP
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 135-144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Animal models for hepatitis C and related liver disease (2010)
  • 著者名/発表者名: Koike K, Moriya K, Matsuura Y
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 40 ページ: 69-82
  • 査読あり
• [学会発表] Association of the substitution of amino acid 75 in the hepatitis virus core region with IL-8 upregulation and hepatocarcinogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi T, Miyoshi H, Goto Koji, Moriya K, Koike K.
  • 学会等名: 17th International Meeting on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2010-09-17
• [図書] 肥満と消化器疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小池和彦(共著)
  • 総ページ数: 224
  • 出版者: 金原出版
• [産業財産権] 肝細胞癌発生予測因子としての血中ADAMTS13 (2010)
  • 発明者名: 池田均、矢冨裕、建石良介、小池和彦、小野智子
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 12B10Y001-1
  • 出願年月日: 2010-11-05