糖鎖表出を指標とした肝癌治療戦略

2011 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390205
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 青柳 豊 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00142266)
• 研究分担者: 内海 利男 新潟大学, 自然科学系, 教授 (50143764) ; 大越 章吾 新潟大学, 医歯学系, 講師 (70231199) ; 須田 剛士 新潟大学, 医歯学系, 講師 (10361916)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2011
• キーワード: 肝細胞癌 / 糖鎖 / α1-6フコース転位酵素(FUT8) / アルファフェトプロテイン

研究概要

α1-6フコース転移酵素(FUT8)は、肝癌の生物学的悪性度の指標とされるフコシル化AFP産生に関与しているが、その分子機構は解明されていない。肝癌細胞のFUT8遺伝子発現を抑制し、細胞増殖や細胞浸潤能および糖鎖構造の変化に対する基礎的検討を行なった。SiRNAの手法では、FUT8遺伝子発現抑制を認めたが、細胞増殖や浸潤能の有意な変化は確認できず、糖鎖プロファイリング解析では、細胞内のフコシル化蛋白質の低下を確認できなかった。肝細胞特異的に完全な遺伝子発現抑制を行い、発癌発癌過程におけるFUT8蛋白機能を解析する手法として、新たにFUT8コンディショナルノックアウトマウスを作製した。現在、同マウスの肝組織でのFUT8のメッセージが低下している結果を得,蛋白機能を解析中で、引き続き同マウスの肝発癌実験を準備中である。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced NKG2D ligand expression in hepatocellular carcinoma correlates with early recurrence (2012)
  • 著者名/発表者名: Kamimura H, Yamagiwa S, Tsuchiya A, Takamura M, Matsuda Y, Ohkoshi S, Inoue M, Wakai T, Shirai Y, Nomoto M, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: J. Hepatol. 巻: 56(2) ページ: 381-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma with progenitor cell features distinguishable by the hepatic stem/progenitor cell marker NCAM (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya A, Kamimura H, Tamura Y, Takamura M, Yamagiwa S, Suda T, Nomoto M, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 309(1) ページ: 95-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] History and recent progress in evaluation of the fucosylated alpha-fetoprotein fraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi Y, Tamura Y, Suda T
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 26(4) ページ: 615-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] The initial phase of chromosome condensation requires Cdk1-mediated phosphorylation of the CAP-D3 subunit of condensin II (2011)
  • 著者名/発表者名: Abe S, Nagasaka K, Hirayama Y, Kozuka-Hata H, Oyama M, Aoyagi Y, Obuse C, Hirota T.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 25(8) ページ: 863-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentric occurrence of hepatocellular carcinoma with nonalcoholic steatohepatitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Nomoto M, Suda T, Kamimura K, Tsuchiya A, Tamura Y, Yano M, Takamura M, Igarashi M, Wakai T, Yamagiwa S, Matsuda Y, Ohkoshi S, Kurosaki I, Shirai Y, Okada M, Aoyagi Y
  • 雑誌名: Polyhedron 巻: 3(1) ページ: 15-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Advantage of Highly Sensitive On-Chip Immunoassay for Fucosylated Fraction of Alpha-Fetoprotein in Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Igarashi M, Kawai H, Suda T, Satomura S, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 55(12) ページ: 3576-83
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fucosylated fraction of alpha-fetoprotein as a predictor of prognosis in patients with hepatocellular carcinoma after curative treatment (2010)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Igarashi M, Suda T, Wakai T, Shirai Y, Umemura T, Tanaka T, Kakizaki S, Takagi H, Hiasa Y, Onji M, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 55(7) ページ: 2095-101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shearwave velocity is a useful marker for managing nonalcoholic steatohepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Osaki A, Kubota T, Suda T, Igarashi M, Nagasaki K, Tsuchiya A, Yano M, Tamura Y, Takamura M, Kawai H, Yamagiwa S, Kikuchi T, Nomoto M, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 16(23) ページ: 2918-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonally expanding thymocytes having lineage capability ingamma-ray-induced mouse atrophic thymus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Morita S, Go R, Obata M, Katsuragi Y, Fujita Y, Maeda Y, Yokoyama M, Aoyagi Y, Ichikawa H, Mishima Y, Kominami R.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 巻: 77(1) ページ: 235-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonally expanding thymocytes having lineage capability in gamma-ray-induced mouse atrophic thymus (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Morita S, Go R, Obata M, Katsuragi Y, Fujita Y, Maeda Y, Yokoyama M, Aoyagi Y, Ichikawa H, Mishima Y, Kominami R.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys. 巻: 77(1) ページ: 235-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PDZ domain binding motif(PBM) of human T-cell leukemia virus type 1 Tax can be substituted by heterologous PBMs from viral oncoproteins during T-cell transformation (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi T, Takahashi M, Higuchi M, Oie M, Tanaka Y, Kiyono T, Aoyagi Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Virus Genes. 巻: 40(2) ページ: 193-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of liver-intestine cadherin in human intrahepatic cholangiocarcinoma promotes angiogenesis by up-regulating metal-responsive transcription factor-1 and placental growth factor (2010)
  • 著者名/発表者名: Takamura M, Yamagiwa S, Wakai T, Tamura Y, Kamimura H, Kato T, Tsuchiya A, Matsuda Y, Shirai Y, Ichida T, Ajioka Y, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 36(1) ページ: 245-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum alpha-fetoprotein levels during and after interferon therapy and the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C (2009)
  • 著者名/発表者名: Tamura Y, Yamagiwa S, Aoki Y, Kurita S, Suda T, Ohkoshi S, Nomoto M, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 54(11) ページ: 2530-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress induces anti-hepatitis C virus status via the activation of extracellular signal-regulated kinase (2009)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Ikeda M, Abe KI, Kawai Y, Kuroki M, Mori K, Dansako H, Ariumi Y, Ohkoshi S, Aoyagi Y, Kato N.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: 50(3) ページ: 678-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progress toward liver-based gene therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Kamimura K, Kubota T, Tamura Y, Igarashi M, Kawai H, Aoyagi Y, Liu D.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 39(4) ページ: 325-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progression of hypermethylation of the p16(INK4A) gene from normal liver to nontumorous liver and hepatocellular carcinoma : an evaluation using quantitative PCR analysis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kurita S, Ohkoshi S, Yano M, Yamazaki K, Suzuki K, Aoki YH, Matsuda Y, Wakai T, Shirai Y, Ichida T, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 54(1) ページ: 80-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Featuresof hepatocellular carcinoma in cases with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Soga K, Hirono H, Hasegawa K, Shibasaki K, Kawai H, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 15(2) ページ: 231-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained response to interferon-alpha plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C is closely associated with increased dynamism of intrahepatic natural killer and natural killer T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamagiwa S, Matsuda Y, Ichida T, Honda Y, Takamura M, Sugahara S, Ishikawa T, Ohkoshi S, Sato Y, Aoyagi Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 38(7) ページ: 664-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sca-1+endothelial cells(SPECs) reside in the portal area of the liver and contribute to rapid recovery from acute liver disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya A, Heike T, Baba S, Fujino H, Umeda K, Matsuda Y, Nomoto M, Ichida T, Aoyagi Y, Nakahata T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 365 ページ: 595-601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rearranged NF-kappa B2 gene in an adult T-cell leukemia cell line (2008)
  • 著者名/発表者名: Isogawa M, Higuchi M, Takahashi M, Oie M, Mori N, Tanaka Y, Aoyagi Y, Fujii M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 99(4) ページ: 792-8
  • 査読あり
• [学会発表] Development of Electromotor-Driven Injector for Hydrodynamic Gene Delivery. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Yokoo K, Kamimura K, Oda M, Zhang G, Liu D, Aoyagi Y.
  • 学会等名: 14^<th> American Society og Gene & Cell Therapy Annual Meeting
  • 発表場所: WashingtonStateConv ention & Trade Center.
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Interferon-B Prevents HBX-Triggered Hepatococarcinogenesis By Down-Regulating Cytoplasmic P21 Over expression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Ohkoshi S, Aoki Y, Matsuda Y, Aoyagi Y
  • 学会等名: 46^<th> Annual Meeting Of The European Association For The Study Of The Liver(EASL 2011)
  • 発表場所: 国際会議場122ベルリン
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] APM2 is a Candidate of Predictive Marker for Cisplatin Sensitivity in Hepatocellular Carcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamimura K, Suda T, Fukuhara Y, Osaki A, Aoyagi Y.
  • 学会等名: 3^<rd> JCA-AACR Special Joint Conference
  • 発表場所: 東京ベイ舞浜ホテルクラブリゾート
  • 年月日: 2011-03-02
• [学会発表] Oxidative Stress Induces Anti-HCV Status via the Activation of MEK-ERK1/2 Signaling Pathway. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yano M, Matsuda K, Ohkoshi S, Aoyagi Y.
  • 学会等名: 2009 AASLD.
  • 発表場所: Hynes Convention Center
  • 年月日: 2009-10-30
• [図書] 【外来診療に有用な腫瘍マーカーの知識】腫瘍マーカーの種類と特徴AFP臨牀と研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青柳豊,田村康,五十嵐正人,川合弘一,須田剛士
  • 総ページ数: 941-944
  • 出版者: 大道学館
• [図書] 【腫瘍マーカー-その今日的解釈(理解)と応用】肝臓癌の腫瘍マーカー成人病と生活習慣病 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青柳豊,田村康,五十嵐正人,川合弘一,須田剛士
  • 総ページ数: 648-653
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 【肝疾患における血液生化学検査、肝炎ウイルスマーカー、腫瘍マーカーの見方】腫瘍マーカーAFP濃度、AFP L3分画、PIVKA-II肝・胆・膵 (2010)
  • 著者名/発表者名: 青柳豊,田村康,五十嵐正人,川合弘一,須田剛士
  • 総ページ数: 669-679
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 【早期肝細胞癌の診断ストラテジー】肝細胞癌診断、予後予測における高感度AFP-L3測定法の臨床的有用性消化器内科 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田村康,五十嵐正人,川合弘一,須田剛士,青柳豊
  • 総ページ数: 504-510
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 肝癌バイオマーカー研究の現在血液(血漿・血清)からの探索The Liver Cancer Journal (2009)
  • 著者名/発表者名: 田村康,五十嵐正人,川合弘一,須田剛士,青柳豊
  • 総ページ数: 97-103
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 【肝細胞癌の治療2009～2011】肝細胞癌の血液診断コンセンサス癌治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 青柳豊,須田剛士
  • 総ページ数: 131-133
  • 出版者: へるす出版