炎症を基盤とした未分化型胃癌のエピジェネティクス解析と発癌リスク予測

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 篠村 恭久 札幌医科大学, 医学部, 教授 (90162619)
• 研究分担者: 山本 博幸 札幌医科大学, 医学部, 講師 (40332910) ; 鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 助教 (20381254)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 遺伝子診断 / 遺伝子変異 / メチル化 / 前癌病変 / H.pylori

研究概要

本研究では、Helicobacter pyloriにより誘発される胃炎・胃癌におけるDNAメチル化異常を明らかにすることで胃癌リスク予測に応用しうる知見を得た。まず胃癌ハイリスク群では癌関連遺伝子のメチル化のみならず、ゲノム全体のメチル化量に変化があることを明らかにした。また胃癌細胞におけるDNAメチル化の網羅的解析から、新規胃癌関連遺伝子およびmicroRNA遺伝子のメチル化異常を見いだした。これらが胃癌抑制遺伝子候補であること、さらにこれらの遺伝子のメチル化が胃癌リスクマーカーとなり得ることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Role of DNA Methylation in the Development of Diffuse-Type Gastric Cancer. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Suzuki H, Takamaru H, Yamamoto H, Toyota M, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Digestion 83 ページ: 241-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of calcium-sensing receptor in colorectal carcinogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hizaki K, Yamamoto H, Taniguchi H, Adachi Y, Nakazawa M, Tanuma T, Kato N, Sukawa Y, Sanchez JV, Suzuki H, Sasaki S, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Mod Pathol
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genetic defect in exportin-5 traps precursor microRNAs in the nucleus of cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Melo SA, Moutinho C, Ropero S, Calin GA, Rossi S, Spizzo R, Fernandez AF, Davalos V, Villanueva A, Montoya G, Yamamoto H, Schwartz S, Jr., Esteller M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 18 ページ: 303-315
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel correlation between LINE-1 hypomethylation and the malignancy of gastrointestinal stromal tumors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Igarashi S, Suzuki H, Niinuma T, Shimizu H, Nojima M, Iwaki H, Nobuoka T, Nishida T, Miyazaki Y, Takamaru H, Yamamoto E, Yamamoto H, Tokino T, Hasegawa T, Hirata K, Imai K, Toyota M, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 16 ページ: 5114-5123
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGFBP7 is a p53-responsive gene specifically silenced in colorectal cancer with CpG island methylator phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Igarashi S, Nojima M, Maruyama R, Yamamoto E, Kai M, Akashi H, Watanabe Y, Yamamoto H, Sasaki Y, Itoh F, Imai K, Sugai T, Shen L, Issa JP, Shinomura Y, Tokino T, Toyota M.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 31 ページ: 342-349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation-associated silencing of microRNA-34b/c in gastric cancer and its involvement in an epigenetic field defect. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Yamamoto E, Nojima M, Kai M, Yamano HO, Yoshikawa K, Kimura T, Kudo T, Harada E, Sugai T, Takamaru H, Niinuma T, Maruyama R, Yamamoto H, Tokino T, Imai K, Toyota M, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 31 ページ: 2066-2073
  • 査読あり
• [雑誌論文] A candidate targeting molecule of insulin-like growth factor-I receptor for gastrointestinal cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y, Yamamoto H, Ohashi H, Endo T, Carbone DP, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 16 ページ: 5779-5789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting for insulin-like growth factor-I receptor with short hairpin RNA for human digestive/gastrointestinal cancers. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Adachi Y, Imsumran A, Yamamoto H, Piao W, Li H, Ii M, Arimura Y, Park MY, Kim D, Lee CT, Carbone DP, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 45 ページ: 159-170
  • 査読あり
• [雑誌論文] A TARBP2 mutation in human cancer impairs microRNA processing and DICER1 function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Melo SA, Ropero S, Moutinho C, Aaltonen LA, Yamamoto H, Calin GA, Rossi S, Fernandez AF, Carneiro F, Oliveira C, Ferreira B, Liu CG, Villanueva A, Capella G, Schwartz S, Jr., Shiekhattar R, Esteller M.
  • 雑誌名: Nat Genet 41 ページ: 365-470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of the circadian clock gene BMAL1 in hematologic malignancies. (2009)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi H, Fernandez AF, Setien F, Ropero S, Ballestar E, Villanueva A, Yamamoto H, Imai K, Shinomura Y, Esteller M.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 8447-8454
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic and epigenetic characteristics of gastric cancers with JC virus T-antigen. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamaoka S, Yamamoto H, Nosho K, Taniguchi H, Adachi Y, Sasaki S, Arimura Y, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 15 ページ: 5579-5585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of beta3/gamma2 chains of laminin-5 and MMP7 in biliary cancer. (2009)
  • 著者名/発表者名: Oka T, Yamamoto H, Sasaki S, Ii M, Hizaki K, Taniguchi H, Adachi Y, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 15 ページ: 3865-3873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancing epithelial engraftment of rat mesenchymal stem cells restores epithelial barrier integrity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yabana T, Arimura Y, Tanaka H, Goto A, Hosokawa M, Nagaishi K, Yamashita K, Yamamoto H, Adachi Y, Sasaki Y, Isobe M, Fujimiya M, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: J Pathol 218 ページ: 350-359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer epigenomics : implications of DNA methylation in personalized cancer therapy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Yamashita T, Hirata K, Imai K, Tokino T, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 100 ページ: 787-791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genomic screening for genes silenced by DNA methylation revealed an association between RASD1 inactivation and dexamethasone resistance in multiple myeloma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nojima M, Maruyama R, Yasui H, Suzuki H, Maruyama Y, Tarasawa I, Sasaki Y, Asaoku H, Sakai H, Hayashi T, Mori M, Imai K, Tokino T, Ishida T, Toyota M, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 15 ページ: 4356-4364
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies three new susceptibility loci for ulcerative colitis in the Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Asano K, Matsushita T, Umeno J, Hosono N, Takahashi A, Kawaguchi T, Matsumoto T, Matsui T, Kakuta Y, Kinouchi Y, Shimosegawa T, Hosokawa M, Arimura Y, Shinomura Y, Kiyohara Y, Tsunoda T, Kamatani N, Iida M, Nakamura Y, Kubo M.
  • 雑誌名: Nat Genet 41 ページ: 1325-1329
  • 査読あり
• [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation is associated with increased CpG island methylation in Helicobacter pylori-related enlarged-fold gastritis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Toyota M, Suzuki H, Kondo Y, Sanomura T, Murayama Y, Ohe-Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Ashida M, Fujii K, Sasaki Y, Hayashi N, Mori M, Imai K, Tokino T, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 17 ページ: 2555-2564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of laterally spreading type and JC virus with methylator phenotype status in colorectal adenoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nosho K, Yamamoto H, Takahashi T, Mikami M, Hizaki K, Maehata T, Taniguchi H, Yamaoka S, Adachi Y, Itoh F, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol 39 ページ: 767-775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic RASSF2A is a proapoptotic mediator whose expression is epigenetically silenced in gastric cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruyama R, Akino K, Toyota M, Suzuki H, Imai T, Ohe-Toyota M, Yamamoto E, Nojima M, Fujikane T, Sasaki Y, Yamashita T, Watanabe Y, Hiratsuka H, Hirata K, Itoh F, Imai K, Shinomura Y, Tokino T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 1312-1318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of the receptor tyrosine kinase EphA4 in human gastric cancers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oki M, Yamamoto H, Taniguchi H, Adachi Y, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 14 ページ: 5650-5656
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methylation and cancer pathways in gastrointestinal tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Tokino T, Shinomura Y, Imai K, Toyota M.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics 9 ページ: 1917-1928
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of SFRP genes in hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Sasaki S, Suzuki H, Toyota M, Maruyama R, Nojima M, Yamamoto H, Omata M, Tokino T, Imai K, Shinomura Y.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 43 ページ: 378-389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of microRNA-34b/c and B-cell translocation gene 4 is associated with CpG island methylation in colorectal cancer. (2008)
  • 著者名/発表者名: Toyota M, Suzuki H, Sasaki Y, Maruyama R, Imai K, Shinomura Y, Tokino T.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 4123-4132
  • 査読あり
• [雑誌論文] A requirement for DICER to maintain full promoter CpG island hypermethylation in human cancer cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ting AH, Suzuki H, Cope L, Schuebel KE, Lee BH, Toyota M, Imai K, Shinomura Y, Tokino T, Baylin SB.
  • 雑誌名: Cancer Res 68 ページ: 2570-2575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic inactivation of RASSF2 in oral squamous cell carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Toyota M, Suzuki H, Akino K, Ogi K, Sogabe Y, Kashima L, Maruyama R, Nojima M, Mita H, Sasaki Y, Itoh F, Imai K, Shinomura Y, Hiratsuka H, Tokino T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 99 ページ: 958-966
  • 査読あり
• [学会発表] 消化管間質腫瘍におけるLINE-1低メチル化と悪性度との相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎, 鈴木拓, 新沼猛, 五十嵐伸一, 山本博幸, 豊田実, 篠村恭久
  • 学会等名: 第21回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 軽井沢
  • 年月日: 20101118-20101119
• [学会発表] GISTにおけるエピジェネティックな異常とその臨床的意義 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓, 新沼猛, 篠村恭久
  • 学会等名: 第18回日本消化器病関連学会週間
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20101013-20101016
• [学会発表] 未分化型胃癌におけるDNAメチル化異常の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高丸博之, 鈴木拓, 山本英一郎, 新沼猛, 田沼徳真, 安井寛, 甲斐正広, 山本博幸, 豊田実, 篠村恭久
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] GISTにおけるHNE-1低メチル化と悪性度との相関 (2010)
  • 著者名/発表者名: 新沼猛, 鈴木拓, 野島正寛, 五十嵐伸一, 山本英一郎, 高丸博之, 田沼徳真, 山本博幸, 時野隆至, 今井浩三, 豊田実, 篠村恭久
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] CIMP大腸癌の起源 (2010)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎, 鈴木拓, 山野泰穂, 神前正幸, 甲斐正広, 菅井有, 時野隆至, 今井浩三, 篠村恭久, 豊田実
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた遺伝子転写開始点予測とエピゲノム解析への応用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 豊田実, 鈴木拓, 野島正寛, 佐々木泰史, 篠村恭久, 時野隆至, 今井浩三
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100922-20100924
• [学会発表] microRNAプロセシングに関わるTARBP2遺伝子の消化管癌における変異及び機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮本伸樹, 山本博幸, 宮本千絵, 谷口博昭, 足立靖, 日崎恵一, 井伊正則, 田沼徳真, 須河恭敬, 佐々木茂, 有村佳昭, 篠村恭久
  • 学会等名: 第6回日本消化管学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 20100219-20100220
• [学会発表] 胃癌におけるmicroRNA34b/cのエピジェネティックな不活化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓, 山本英一郎, 高丸博之, 五十嵐伸一, 野島正寛, 山本博幸, 豊田実, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第6回日本消化管学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-02-19
• [学会発表] 多発胃癌背景胃粘膜における異常メチル化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎, 豊田実, 鈴木拓, 山本博幸, 山野泰穂, 菅井有, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第20回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20091126-20091127
• [学会発表] 大腸癌におけるIGFBP7のメチル化とCIMPとの相関 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓, 五十嵐伸一, 高丸博之, 新沼猛, 山本英一郎, 野島正寛, 山本博幸, 豊田実, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第20回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 20091126-20091127
• [学会発表] 胃癌の進展におけるラミニンβ3とγ2の共発現の役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井伊正則, 山本博幸, 足立靖, 谷口博昭, 日崎恵一, 大橋広和, 田沼徳真, 國本浩明, 阿久津典之, 佐々木茂, 有村佳昭, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] 大腸癌においてエピジェネティックに不活化したmicroRNAの網羅的解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓, 五十嵐伸一, 高丸博之, 新沼猛, 山本博幸, 時野隆至, 今井浩三, 豊田実, 篠村恭久
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091001-20091003
• [学会発表] 新規エピゲノム解析法の開発と消化器癌発生の分子機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 豊田実, 鈴木拓, 山本英一郎, 山野泰穂, 篠村恭久
  • 学会等名: 第5回日本消化管学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20090212-20090213
• [学会発表] 皺壁肥大型胃炎におけるゲノムワイドな低メチル化とCpGアイランド高メチル化の関連 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎, 豊田実, 鈴木拓, 野島正寛, 丸山玲緒, 五十嵐伸一, 時野隆至, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-20081030
• [学会発表] JCウイルスT抗原発現陽性胃癌のジェネティックおよびエピジェネティックな異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本博幸, 山岡聡, 宮本千絵, 井伊正則, 日崎恵一, 田沼徳真, 宮本伸樹, 奥田博介, 足立靖, 佐々木茂, 有村佳昭, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-20081030
• [学会発表] IGF-I受容体標的治療はマトリライシンの抑制を介してヒト消化器癌の浸潤を抑制する (2008)
  • 著者名/発表者名: 足立靖, 山本博幸, 井伊正則, 有村佳昭, 遠藤高夫, 加藤康夫, 今井浩三, 篠村恭久
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20081028-20081030
• [学会発表] ゲノムワイドな低メチル化を指標とした胃癌の診断と発癌リスク予測への応用 (2008)
  • 著者名/発表者名: 山本英一郎, 豊田実, 篠村恭久
  • 学会等名: 第16回日本消化器関連学会週間
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081001-20081004
• [図書] バイサルファイトPCR法(新遺伝子工学ハンドブック)(村松正實,山本雅,岡崎康司編)改訂第5版 東京 (2010)
  • 著者名/発表者名: 鈴木拓, 豊田実
  • 総ページ数: 115-121
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Inflammation-related aberrant patterns of DNA methylation : detection and role in epigenetic deregulation of cancer cell transcriptome. Inflammation and Cancer. Methods and Protocols : Volume 2 : Molecular Analysis and Pathways. Methods in Molecular Biology Edited by Serguei V. New York, USA. 512 (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Toyota M, Kondo Y, Shinomura Y.
  • 総ページ数: 55-69
  • 出版者: Kozlov. Humana Press