蛋白質架橋酵素トランスグルタミナーゼを標的とした肝疾患の治療予防に関する基礎研究

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390215
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 小嶋 聡一 独立行政法人理化学研究所, 分子リガンド生物研究チーム, チームリーダー (10202061)
• 研究分担者: 山口 寛二 京都府立医科大学, 医学部付属病院, 研究員 (50381950) ; 小瀬 真吾 独立行政法人理化学研究所, 今本細胞核機能研究室, 専任研究員 (90333278)
• 連携研究者: 松浦 知和 東京慈恵会医科大学, 医学研究科, 准教授 (30199749)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: Sp1, c-Met,アポトーシス / アルコール脂肪性肝炎 / トランスグルタミナーゼ / 架橋反応 / 小胞体ストレス / 非アルコール脂肪性肝炎

研究概要

アルコール肝炎(ASH)モデル・非アルコール肝炎(NASH)の動物モデル、患者検体について、生化学的解析、組織免疫学的解析、網羅的遺伝子発現解析を行ない、肝障害時には、蛋白質架橋酵素トランスグルタミナーゼがCドメインを介して核に移行し、肝細胞の生存に必須の遺伝子発現を制御する転写因子Sp1を架橋・不活性化する結果、c-Metの発現が減少し、カスパーゼ非依存の肝細胞死、並びに線維化が誘導されることを発見し、核移行阻害剤の探索を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Free fatty acids induce transglutami- nase 2-dependent apoptosis in hepatocytes via ER stress-stimulated PERK pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuo T.-F., Tatsukawa H., Matsuura T., Nagatsuma K., Hirose S., Kojima S
  • 雑誌名: J.Cell Physiol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain infarction correlates more closely with acrolein than with reactive oxygen species (2011)
  • 著者名/発表者名: Saiki R., Park H., Ishii I., Yoshida M., Nishimura K., Toida T., Tatsukawa H., Kojima S., Ikeguchi Y., Pegg A.E., Kashiwagi K., Igarashi K.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 404(4) ページ: 1044-1049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual induction of caspase 3- and transglutaminase-dependent apoptosis by acyclic retinoid in hepatocellular carcinoma cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H., Sano T., Fukaya Y., Ishibashi N., Watanabe M., Okuno M., Moriwaki H., Kojima S.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 10(1) ページ: 4(11)
  • 査読あり
• [雑誌論文] In situ detection of active transglutaminases for keratinocyte type (TGase 1) and tissue type (TGase 2) using fluorescence-labeled highly reactive substrate peptides (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh M., Kawamoto T., Tatsukawa T., Kojima S., Yamanishi K., Hitomi K.
  • 雑誌名: J.Histochem.Cytochem. 59(2) ページ: 180-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of crosslinking and silencing of Sp1 by transglutaminase during liver injury in ASH and NASH via different ER stress pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima S., Kuo T.-F., Tatsukawa H., Hirose S.
  • 雑誌名: Digestive Diseases 28(6) ページ: 715-721
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of cannabinoid receptor-1 expression in the liver by retinoic acid acting via retinoic acid receptor-y (2010)
  • 著者名/発表者名: Mukhopadhyay B., Liu J. Osei-Hyiaman D., Godlewski G., Mukhopadhyay P., Wang L., Jeong W., Gao B., Duester G., Mackie K., Kojima S., Kunos G.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 285(25) ページ: 19002-19011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in understanding of roles of transglutaminase in alcoholic steatohepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H., Kojima S.
  • 雑誌名: Cell Biol.Int. 34(3) ページ: 325-334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of transglutaminase 2 in liver injury via crosslinking and silencing of transcription factor, Sp1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H., Fukaya Y., Frampton G., Martinez-Fuentes A., Suzuki K., Kuo T.-F., Nagatsuma K., Shimokado K., Okuno M., Wu J., lismaa S., Matsuura T., Tsukamoto H., Zern M.A., Graham R.M., Kojima S.
  • 雑誌名: Gastroenterology 136(5) ページ: 1783-1795, cover page
  • 査読あり
• [雑誌論文] TGF-β regulates expression of KLF6 and its splice variants, and promotes cooperative transactivation of common target genes through a Smad3-Sp1-KLF6 interaction (2009)
  • 著者名/発表者名: Botella L.M., Rodriguez-Sanz F., Komi Y., Fernandez-L A., Varela E., Garrido-Martin E.M., Narla G., Friedman S.L., Kojima S.
  • 雑誌名: Biochem.J. 419(2) ページ: 485-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] アルコール性肝障害の新規肝細胞死誘導経路の発見 (2009)
  • 著者名/発表者名: 辰川英樹、小嶋聡一
  • 雑誌名: バイオサイエンスとインダストリー 67(8) ページ: 423-427
• [学会発表] Induction of crosslinking and silencing of Sp1 by transglutaminase during liver injury in ASH and NASH via different ER stress pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima S
  • 学会等名: 5th Int Meeting on Alcoholic Liver and Pancreatic Diseases (ALPD) and Cirrhosis
  • 発表場所: Freiburg, Germany
  • 年月日: 2010-10-05
• [学会発表] Induction of transglutaminase 2 during the pathogenesis of both alcoholic steatohepatitis and non-alcoholic steatohepatitis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 2010 ISBRA World Congress
  • 発表場所: Paris, France
  • 年月日: 2010-09-15
• [学会発表] Crosslinking and silencing of Sp1 by transglutaminase during liver injury (2010)
  • 著者名/発表者名: Kojima S.
  • 学会等名: 1^<st> Gordon Research Conference on "Transgluta- minases in Human Disease Processes"
  • 発表場所: Davidson, NC, USA
  • 年月日: 2010-07-19
• [学会発表] Induction of protein crosslinking enzyme, transglutaminase, during pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kojima S., et al.
  • 学会等名: 4th Int Sympo on Alcoholic liver and pancreatic Disease and cirrhosis
  • 発表場所: Hurghada, Egypt
  • 年月日: 20091008-20091009
• [学会発表] A novel hepatic apoptosis pathway in the injured liver via crosslinking and inactivation of transcription factor, Sp1 by tissue transglutaminase (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsukawa H., et al.
  • 学会等名: 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2008-11-01
• [図書] 肝疾患Review 2010～2011 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小嶋聡一,辰川英樹
  • 総ページ数: 231-235
  • 出版者: 日本メディカルセンター
• [図書] 入門ケミカルバイオロジー (2008)
  • 著者名/発表者名: 長田裕之,小嶋聡一, 他
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: 株式会社オーム社
• [備考] ホームページ等
• [備考] 理研プレスリリース「タンパク質の架橋反応が細胞死を招き、アルコール性肝障害に-アルコール性障害の肝臓で繰り広げられる新しい肝細胞死のメカニズムを発見-」2009年5月1日
  • URL: http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2011/index.html
• [備考] 日刊工業新聞「独創研究集団 理研の最前線 アルコール性肝障害の新しい病態形成機構 肝細胞死経路を発見 疾患の新診断法開発」2009年9月21日
• [備考] 理研ニュース2009年7月号「アルコール性肝障害における肝細胞死の新しい経路を発見」2009年7月6日
• [備考] ヤフージャパンニュース「飲みすぎによる肝障害のメカニズムを解明」2009年5月12日
• [備考] ニッケイネット「理化学研究所、アルコール性肝障害の新たな分子メカニズムを解明」2009年5月1日