慢性腎疾患に合併する血管石灰化の分子機構の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390216
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 倉林 正彦 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00215047)
• 研究分担者: 新井 昌史 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (60270857)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 骨芽細胞 / 血管石灰化 / 血管平滑筋細胞 / Notch / AGE / 慢性腎不全 / FGF23 / Klotho

研究概要

慢性腎臓病患者(CKD)は心血管イベント(CVD)のハイリスク群である。本研究では、AGE(advanced glycation end product)/RAGE(receptor for AGE)の相互作用による血管石灰化の誘導について 解析した。石灰化病変にはRAGE,Notch,Jagged1,Msx2が発現していた。培養ヒト大動脈血管平滑筋細胞にRAGEを過剰発現させると、石灰化が認められ、骨芽細胞の分化調節因子であるMsx2、Notch1およびJagged1の発現増加が認められた。また、RAGEによるMsx2とALPの誘導は、γセクレターゼ阻害剤であるDAPTによって完全に抑制された。したがって、RAGEの活性化→Notchの活性化→Msx2の発現誘導→ALPの発現誘導→骨芽細胞へ分化というメカニズムが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Fibroblast growth factor-2 induces osteogenic differentiation through a Runx2 activation in vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara T, Sato H, 1 . Shimizu T, Tanaka T, Matsui H, Kawai-Kowase K, Sato M, Iso T, Arai M, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 394 ページ: 243-248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Between Fibroblast Growth Factor 23 and Left Ventricular Hypertrophy in Maintenance Hemodialysis Patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Negishi K, Kobayashi M, Ochiai I, Yamazaki Y, Hasegawa H, Yamashita T, Shimizu T, Kasama S, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Circ J. 74(12) ページ: 2734-2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling induces osteogenic differentiation and mineralization of vascular smooth muscle cells: role of Msx2 gene induction via Notch-RBP-Jk signaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Tanaka T, Iso T, Doi H, Sato H, Kawai-Kowase K, Arai M, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(7) ページ: 1104-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] PIAS1 mediates TGFbeta-induced SM alpha-actin gene expression through inhibition of KLF4 function-expression by protein sumoylation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kowase K, Ohshima T, Matsui H, Tanaka T, Shimizu T, Iso T, Arai M, Owens GK, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29(1) ページ: 99-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch signaling regulates the differentiation of bone marrow-derived cells into smooth muscle-like cells during arterial lesion formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Iso T, Shiba Y, Sato H, Yamazaki M, Oyama Y, Akiyama H, Tanaka T, Tomita T, Arai M, Takahashi M, Ikeda U, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 381(4) ページ: 654-659
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of receptor for AGE induces osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells.
  • 著者名/発表者名: Suga T, Iso T, Shimizu T, Tanka T, Yamagishi S, Takeuchi M, Imaizumi T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: J.Atheroscler Thromb.(In Press.)
  • 査読あり
• [学会発表] 血管平滑筋細胞の分化調節と血管石灰化 (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉林正彦
  • 学会等名: 第28回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2010-07-21
• [学会発表] Diabetes and vascular calcification (2010)
  • 著者名/発表者名: 倉林正彦
  • 学会等名: XXth World Congress of International Society for Heart Rresearch.
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都)
  • 年月日: 2010-05-16
• [学会発表] Receptor for advanced-glycation end products (RAGE) induces Notch-Msx2-dependent osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suga T., Iso T., Shimizu T., Tanaka T., Yamaguchi S., Arai M., Imaizumi T., Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 72^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Notch and BMP2 Signaling converge at the Msx2 promoter to Induced osteogenic differentiation of vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T., Tanaka T., Iso T., Arai M.Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 72^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Osteogenic transcription factor Runx2 represses connective tissue growth factor gene expression and TGFbeta signaling in vascular smooth muscle cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T., Shimizu T., Ohyama Y., Matsui H., Sato H., Iso T., Arai M., Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 72^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Insulin accelerates osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells through an induction of notch ligand jagged-1 in adjacent monocytes/macrophages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T., Tanaka T., Iso T., Arai M., Kurabayashi M.
  • 学会等名: The 72^<th> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Stearoyl-coa Desaturase-1 Protects Against Saturated Fatty Acids-Induced Osteogenic Differentiation and Apoptosis of Vascular Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsui H., Yokoyama T., Sekiguchi K., Gotoh Y., Iso T., Arai M., Kurabayashi M.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-11
• [学会発表] Notch Signaling Directly Targets Msx2 : Possible Role of Notch Signaling in Osteogenic Conversion of Vascular Smooth Muscle Cells and Vascular Calcification. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T., Tanaka T., Iso T., Kurabayashi M.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-11
• [学会発表] Notch Signaling Induces Expression of Fatty Acid Binding Protein 4 via Induction of PPAR-γ 2 in Capillary Endothelial Cells in Heart. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iso T., Suga T., Matsui H., Arai M., Kurabayashi M.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Activation of Receptor for Advanced-Glycation End Products (Rage) Induces Notch-msx2-Dependent Osteoblastic Differentiation of Vascular Smooth Muscle Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Suga T., Iso T., Shimizu T., Tanaka T., Arai M., Yamagishi S., Kurabayashi M.
  • 学会等名: Annual meeting of American Heart Association
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] 血管石灰化とプラークの破綻 (2008)
  • 著者名/発表者名: 倉林正彦、清水岳久、田中亨、磯達也、須賀俊博、大山善昭、佐藤浩子、新井昌史
  • 学会等名: 第8回日本抗加齢医学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京)
  • 年月日: 2008-06-07