心血管代謝疾患病態基盤としての小胞体ストレス・転写因子翻訳後修飾シグナル分子機構

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390220
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 眞鍋 一郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70359628)
• 研究分担者: 藤生 克仁 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30422306)
• 連携研究者: 西村 剛 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20422305)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: メタボリックシンドローム / 動脈硬化 / 転写因子 / 小胞体ストレス / 翻訳後修飾

研究概要

過剰なカロリー摂取と運動不足による肥満の急増とともに、肥満を基盤として高血圧、耐糖能異常や脂質代謝異常を併発するメタボリックシンドロームが心血管疾患の最重要なリスクファクターとして注目されている。ところが、メタボリックシンドロームが易動脈硬化状態となるメカニズムはまだよく分かっていない。本研究計画では肥満を背景とする心血管疾患と代謝疾患の分子機構について、特に血管への遊離脂肪酸を中心とする代謝的なストレスへの応答機構に着目し、その情報を伝達する小胞体(ER)ストレス応答機構、ストレス応答の遺伝子発現を制御する転写ネットワークの翻訳後修飾を解析し、メタボリックシンドローム下での動脈硬化発症分子機構を明らかにする。また血管系の知見に基づいて代謝組織の病態形成ストレス応答機構の解析を行い、肥満を背景として進展する心血管代謝疾患に共通な分子基盤を明確にすることを目的とする。さらに、これらシグナル分子機構を標的とする新規診断治療戦略へのトランスレーションを進めることを目的として研究を行った。その結果、遊離脂肪酸が、血管及び膵ラ氏島で小胞体ストレスを惹起し、両者の機能障害を引き起こすことを見いだした。そのシグナリング機構の解析を進め、遊離脂肪酸によるTLR4シグナル活性化の詳細を明らかとした。遊離脂肪酸はTLR4/MD2複合体に直接作用し、NF-・Bパスウェイを活性化すると考えられる。また、心臓及び腎臓に対する遊離脂肪酸の作用を解析し、両者においても炎症プロセスへ寄与することを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells contribute to vascular inflammation but do not differentiate into smooth muscle cell lineages. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwata H, Manabe I, Fujiu K, Yamamoto T, Takeda N, Eguchi K, Furuya A, Kuro-o M, Sata M, Nagai R.
  • 雑誌名: Circulation 122 ページ: 2048-2057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiac fibroblasts are essential for the adaptive response of the murine heart to pressure overload. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takeda N, Manabe I, Uchino Y, Eguchi K, Matsumoto S, Nishimura S, Shindo T, Sano M, Otsu K, Snider P, Conway SJ, Nagai R.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 254-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory polymorphism in transcription factor KLF5 at the MEF2 element alters the response to angiotensin II and is associated with human hypertension. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Imai Y, Hara K, Horikoshi M, Fujiu K, Tanaka T, Aizawa T, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: FASEB J 24 ページ: 1780-1788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lnk regulates integrin αIIbβ3 outside-in signaling in mouse platelets, leading to stabilization of thrombus development in vivo. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takizawa H, Nishimura S, Takayama N, Oda A, Nishikii H, Morita Y, Kakinuma S, Yamazaki S, Okamura S, Tamura N, Goto S, Sawaguchi A, Manabe I, Takatsu K, Nakauchi H, Takaki S, Eto K.
  • 雑誌名: J Clin Invest 120 ページ: 179-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, Eto K, Yamashita H, Ohsugi M, Otsu M, Hara K, Ueki K, Sugiura S, Yoshimura K, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Nat Med 8 ページ: 914-920
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nanoparticle system specifically designed to deliver siRNA inhibits tumor growth in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi N, Manabe I, Tottori T, Ishihara A, Ogata F, Kim JH, Nishimura S, Fujiu K, Oishi Y, Itaka K, Kato Y, Yamauchi M, Nagai R.
  • 雑誌名: Cancer Res 69 ページ: 6531-6538
  • 査読あり
• [雑誌論文] FGF-2-induced HGF secretion by adipose-derived stromal cells inhibits post-injury fibrogenesis through a JNK-dependent mechanism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suga H, Eto H, Shigeura T, Inoue K, Aoi N, Kato H, Nishimura S, Manabe I, Gonda K, Yoshimura K.
  • 雑誌名: Stem Cells 27 ページ: 238-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] SUMOylation of Kruppel-like transcription factor 5 acts as a molecular switch in transcriptional programs of lipid metabolism involving PPAR-・. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oishi Y, Manabe I, Tobe K, Ohsugi M, Kubota T, Fujiu K, Maemura K, Kubota N, Kadowaki T, Nagai R.
  • 雑誌名: Nat Med 14 ページ: 656-666
  • 査読あり
• [学会発表] Chronic inflammatory processes in metabolic syndrome and type 2 diabetes, University of Michigan Metabolism (2010)
  • 著者名/発表者名: Manabe I
  • 学会等名: Endocrinology and Diabetes Research Conference
  • 発表場所: Ann Arbor、米国
  • 年月日: 2010-11-12
• [学会発表] Inflammation in visceral fat obesity and metabolic syndrome (2010)
  • 著者名/発表者名: Manabe I
  • 学会等名: International Symposium on Cardiovascular Endocrinology and Metabolism
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2010-03-31
• [図書] The Biology of Kruppel-like Factors (2009)
  • 著者名/発表者名: Manabe I
  • 総ページ数: 245-252
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/manabe