研究課題
アドレノメデュリン(AM)は、血管をはじめ、全身の組織で広範に産生されるペプチドである。AMは当初、強力な血管拡張作用を有する降圧物質として注目されたが、その後の研究から、体液量調節作用、抗酸化作用、抗炎症作用、抗血栓作用、抗動脈硬化作用など多彩な生理活性を持つことが明らかとなってきた。AMと、生活習慣病を中心とした多くの病態との関連も報告されており、AMの薬理作用の治療応用展開なども期待される。しかしながら、AMはペプチドであり、血中半減期も短いため、それ自体を慢性疾患の治療薬として応用するには多くの制約も抱えている。そこで我々は、AMの受容体システムに注目した。AM受容体本体はCRLRという7回膜貫通型受容体であるが、CRLRは、もう一つ別の1回膜貫通型膜タンパクである、受容体活性調節タンパクRAMP 1、2、3のいずれかと重合することで、リガンドに対する感受性が制御されており、AMの生理機能の多様性を生み出していると予想される。本年度の研究では、代謝異常や、血管合併症の治療標的としてのRAMP2の意義を検討した。RAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)では、高脂肪食負荷時、野生型に比較して、体重増加、内臓脂肪重量の増加が認められた。RAMP2+/-マウスでは、新生内膜の形成、平滑筋増殖、炎症細胞浸潤、細胞外マトリックスの増生が亢進しており、動脈硬化病変の増悪が認められた。血管特異的なRAMP2ノックアウトマウス(E-RAMP2-/-)では、主要臓器の血管に、著明な炎症細胞浸潤と、血管を中心とした線維化や組織酸化ストレスレベルの亢進が認められた。以上から、アドレノデュリン(AM)による血管保護作用、臓器保護作用が、RAMP2によって制御されていることが明らかとなった。
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