研究課題
本研究では不全心におけるイオンチャンネル遺伝子発現変化にかかわるストレス応答経路の分子機序と、これらイオンチャンネルの心不全・突然死の発症・進展における役割を明らかにし、新たな心不全治療標的の同定と治療法の開発を目指している。本年度は以下の研究を行なった。(1)胎児型イオンチャンネルトランスジェニックマウスの作製・解析 : 本年度は昨年度に開発したHCN2心筋特異的トランスジェニックマウスの解析を行った。引き続き現在さまざまは負荷時における反応を解析しているところである。また昨年度同定した、HCN4遺伝子の心筋特異性にかかわる領域を1acZ遺伝子上流に挿入したレポーター遺伝子のトランスジェニックマウスを作製し、解析したが、残念ながら現在までに十分な発現量を有する系統を得るには至っていない。(2)胎児型イオンチャンネルの心肥大・心不全治療標的としての可能性の検討:心不全・突然死モデルマウスdominant-negative NRSF TgマウスにT型カルシウムチャネル阻害薬の投与を行なった結果、このマウスの死亡率および不整脈発生が有意に減少し、T型カルシウムチャンネルブロッカーの心不全・突然死予防薬としての可能性が示唆され、論文で報告した。またTRPCチャネルがANP-GC-A-cGMP経路により負に制御されていることを新たに見出し、さらにTRPC阻害薬が病的心肥大モデルの心肥大を抑制することを見出した(投稿中)。(3)NRSFの機能修飾機序の解明:胎児型イオンチャネル発現制御因子NRSFの機能調節機序を探るために、Yeast two-hybrid screeningを行ない、ZFP90という分子を新規NRSF結合分子として見出した。現在その機能的意義を解析中である。またNRSF転写抑制能を指標とした低分子化合物スクリーニングを行い複数の候補分子を同定しつつある。
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