心筋胎児型イオンチャンネルの発現制御機構と新規心不全治療標的としての意義の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390224
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 京都大学, 医学研究科, 講師 (30402887)
• 研究分担者: 村上 政男 京都大学, 医学研究科, 助教 (10302605)
• 連携研究者: 鷹野 誠 自治医科大学, 医学部, 教授 (30236252) ; 荒井 勇二 国立循環器病研究センター研究所, 分子生物学部, 室長 (30202724)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: イオンチャル / 心不全 / 転写調節 / 不整脈

研究概要

本申請研究では病的状態の心筋において認められるイオンチャンネル遺伝子発現変化にかかわるストレス応答経路の分子機序と、これらイオンチャンネルの心不全・突然死の発症・進展における役割を明らかにし、新たな心不全治療標的の同定、および治療法の開発を目指した。本研究においてHCN,TCC,TRPC6など病的心において発現亢進する複数のイオンチャネルの発現制御機構とその意義、更には治療標的としての意義を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Induction and enhancement of cardiac cell differentiation from mouse and human induced pluripotent stem cells with cyclosporin-a. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Yan P, Otsuji TG, Narazaki G, Uosaki H, Fukushima H, Kuwahara K, Harada M, Matsuda H, Matsuoka S, Okita K, Takahashi K, Nakagawa M, Ikeda T, Sakata R, Mummery CL, Nakatsuji N, Yamanaka S, Nakao K, Yamashita JK.
  • 雑誌名: PLoS One. 6(2) ページ: 16734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current biochemistry, molecular biology, and clinical relevance of natriuretic peptides. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K.
  • 雑誌名: J Cardiol. ([Epub ahead of print]in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc-finger protein 90 negatively regulates neuron-restrictive silencer factor-mediated transcriptional repression of fetal cardiac genes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hata L, Murakami M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Usami S, Yasuno S, Fujiwara M, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Yamada Y, Nakao K, Ueshima K, Nishikimi T, Nakao K.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathophysiological Remodeling of Mouse Cardiac Myocytes Expressing Dominant Negative Mutant of Neuron Restrictive Silencing Factor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takano M, Kinoshita H, Shioya T, Itoh M, Nakao K, Kuwahara K.
  • 雑誌名: Circ J. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] MRTF-A is a common mediator of mechanical stress-and neurohumoral stimulation-induced cardiac hypertrophic signaling leading to activation of BNP gene expression. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Kinoshita H, Kuwabara Y, Nakagawa Y, Usami S, Minami T, Yamada Y, Fujiwara M, Nakao K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 30(17) ページ: 4134-4148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation and significance of atrial and brain natriuretic peptides as cardiac hormones. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakao K.
  • 雑誌名: Endocr J. 57(7) ページ: 555-565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myocardin-Related Transcription Factor-A Controls Myofibroblast Activation and Fibrosis in Response to Myocardial Infarction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Small EM, Thatcher JE, Sutherland LB, Kinoshita H, Gerard RD, Richardson JA, Dimaio JM, Sadek H, Kuwahara K, Olson EN.
  • 雑誌名: Circ Res. 107(2) ページ: 294-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of TRPC6 Channel Activity Contributes to the Anti-hypertrophic Effects of Natriuretic Peptides-Guanylyl Cyclase-A Signaling in the Heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Nishida M, Jiang Z, Rong X, Kiyonaka S, Kuwabara Y, Kurose H, Inoue R, Mori Y, Li Y, Nakagawa Y, Usami S, Fujiwara M, Yamada Y, Minami T, Ueshima K, Nakao K.
  • 雑誌名: Circ Res. 106(12) ページ: 1849-1860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-independent beneficial effects of telmisartan on dietary-induced obesity, insulin resistance and fatty liver in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Rong X, Li Y, Ebihara K, Zhao M, Naowaboot J, Kusakabe T, Kuwahara K, Murray M, Nakao K.
  • 雑誌名: Diabetologia. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Podocyte-specific expression of tamoxifen-inducible Cre recombinase in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoi H, Kasahara M, Mukoyama M, Mori K, Kuwahara K, Fujikura J, Arai Y, Saito Y, Ogawa Y, Kuwabara T, Sugawara A, Nakao K.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 25(7) ページ: 2150-2154
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vasodilator therapy with hydralazine induces angiotensin AT receptor-mediated cardiomyocyte growth in mice lacking guanylyl cyclase-A. (2010)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Saito Y, Kuwahara K, Rong X, Kishimoto I, Harada M, Horiuchi M, Murray M, Nakao K.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 159(5) ページ: 1133-1142
  • 査読あり
• [雑誌論文] p300 plays a critical role inmaintaining cardiac mitochondrial function and cell survival in postnatal hearts. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K, Takemura G, Akao M, Kato M, Arai Y, Takano M, Harada M, Murakami M, Nakanishi M, Usami S, Yasuno S, Kinoshita H, Fujiwara M, Ueshima K, Nakao K.
  • 雑誌名: Circ.Res. 105(8) ページ: 746-754
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-type Ca^<2+> channel blockade prevents sudden death in mice with heart failure. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Takano M, Arai Y, Kuwabara Y, Yasuno S, Nakagawa Y, Nakanishi M, Harada M, Fujiwara M, Murakami M, Ueshima K, Nakao K.
  • 雑誌名: Circulation. 120(9) ページ: 743-752
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cardiac pacemaker-specific channel Hcn4 is a direct transcriptional target of MEF2. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuratomi S, Ohmori Y, Ito M, Shimazaki K, Muramatsu SI, Mizukami H, Uosaki H, Yamashita J, Arai Y, Kuwahara K, Takano M.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 83(4) ページ: 682-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous cardiac natriuretic peptides protect the heart in a mouse model of dilated cardiomyopathy and sudden death. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuno S, Usami S, Kuwahara K, Nakanishi M, Arai Y, Kinoshita H, Nakagawa Y, Fujiwara M, Murakami M, Ueshima K, Harada M, Nakao K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 296(6) ページ: 1804-1810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor/guanylyl cyclase-A inhibits angiotensin II type 2 receptor-mediated pro-hypertrophic signaling in the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Saito Y, Kuwahara K, Rong X, Kishimoto I, Harada H, Adachi Y, Nakanishi M, Kinoshita H, Horiuchi M, Murray M, Nakao K.
  • 雑誌名: Endocrinology. 150(8) ページ: 3759-3765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fgf16 is required for cardiomyocyte proliferation in the mouse embryonic heart. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hotta Y, Sasaki S, Konishi M, Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, Itoh N.
  • 雑誌名: Dev Dyn. 24;237(10) ページ: 2947-2954
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of CT dinucleotide repeat polymorphism in the 5'-flanking region of the guanylyl cyclase (GC)-A gene with essential hypertension in the Japanese. (2008)
  • 著者名/発表者名: Usami S, Kishimoto I, Saito Y, Harada M, Kuwahara K, Nakagawa Y, Nakanishi M, Yasuno S, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 31(1) ページ: 89-96
  • 査読あり
• [学会発表] T-type Ca2+ Channel Blockade Improved Cardiac Autonomic Nervous System Imbalance and Reduced Sudden Death in Mice Model of Chronic Heart Failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress
  • 発表場所: Stockholm, Sweden.
  • 年月日: 20100828-20100901
• [学会発表] Blockade of TRPC Channel Prevents Pathological Cardiac Hypertrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: Basic_Cardiovascular Sciences 2010 Scientific Sessions
  • 発表場所: Rancho Mirage, CA, USA
  • 年月日: 20100719-20100722
• [学会発表] Inhibition of TRPC6 Channel Contributes to the Anti-hypertrophic Effects Exerted by Natriuretic Peptides-Guanylyl Cyclase-A Signaling in the Heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 20th European Meeting of Hypertension
  • 発表場所: Oslo, Norway
  • 年月日: 20100618-20100621
• [学会発表] NRSF maintains normal cardiac structure and function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 20th World Congress of the International Society of Heart Research
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] Inhibition of TRPC6 Channel Conributes to the Anti-hypertrophic Effects of Natriuretic Peptides-Guanylyl Cyclase-A Signaling in the Heart. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 20th World Congress of the International Society of Heart Research
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] Blockade of T-Type Ca2+ Channel Prevents Sudden Death in Mice With Heart Failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 20th World Congress of the International Society of Heart Research
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20100513-20100516
• [学会発表] Rho and actin dynamics-dependent nuclear translocation of MRTF-A is a common molecular mechanisms underlying both mechanical stretch- and neurohumoral stimulation-induced cardiac hypertrophy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 14th Annual Scientific Session of the Society of Cardiovacular Endocrinology and Metabolism
  • 発表場所: Nara.
  • 年月日: 20100331-20100401
• [学会発表] Angiotensin receptors signaling in cardiac remodeling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Functional inhibition of p300 affects the mitochondrial function and cell survival in the post-natal heart in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Atrial and Brain Natriuretic Peptides-Guanylyl Cyclase-A Signaling Pathway Inhibits TRPC6-Mediated Pro-Hypertrophic Signaling in the Hearts. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] Blockade of T-Type Ca2+ Channel Corrects Cardiac Autonomic Nervous System Imbalance and Prevents Sudden Death in Mice With Heart Failure. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Endocrinology.
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 心不全に対する新規治療標的の探索。 (2010)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎。
  • 学会等名: 第83回日本薬理学会年会。
  • 発表場所: 大阪。
  • 年月日: 2010-03-16
• [学会発表] Inhibition of TRPC6 channel activity mediates the anti-hypertrophic effects of natriuretic peptides-guanylyl cyclase-A signaling in the heart。 (2010)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎。
  • 学会等名: The73rd Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society。
  • 発表場所: 京都。
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Myocardin-related transcription factor-A is a common mediator of mechanical stretch- and neurohumoral stimulation-induced hypertrophic response。 (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: The73rd Annual Scientific Meeting of The Japanese Circulation Society。
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Cardiac ntriuretic peptides inhibit TRPC6-mediated prohypertrophic signaling through cGMP-PKG pathway.. (2009)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎。
  • 学会等名: 4^<th> International Conference on cGMP.
  • 発表場所: ドイツ、Regensburg.
  • 年月日: 2009-06-20
• [学会発表] 心臓内分泌代謝機能における転写共役因子の役割。 (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎。
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会。
  • 発表場所: 群馬、前橋。
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチドの心保護作用におけるTRPC6の役割。 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之, 桑原宏一郎。
  • 学会等名: 第82回日本内分泌学会学術総会。
  • 発表場所: 群馬、前橋。
  • 年月日: 2009-04-23
• [学会発表] Transcriptional Pathways Regulating Caridac Remodeling. (2009)
  • 著者名/発表者名: 桑原宏一郎。
  • 学会等名: MRC international Symposia.
  • 発表場所: 韓国、光州
  • 年月日: 2009-04-13
• [学会発表] MRTF-A, a rho-dependent co-activator of SRF, mediates mechanical stress-induced hypertrophic gene reprogramming. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Olson EN, Nakao K.
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Scoiety.
  • 発表場所: 大阪市。
  • 年月日: 2009-03-22
• [学会発表] Anovel NRSF-binding partner Zfp90 negatively regulates the repression activity of NRSF, a critical regulator of cardiac fetal gene program. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Murakami M, Nakao K, et al.
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Scoiety.
  • 発表場所: 大阪市。
  • 年月日: 2009-03-21
• [学会発表] Protein Kinase G-mediated inhibition of TRPC6 channel activity participates in anti-hypertrophic effect of cardiac natriuretic peptides. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita H, Kuwahara K, Nakao K, et al.
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Scoiety.
  • 発表場所: 大阪市。
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] An imprtnt role fo p300 on mitochondrial gene expression and function and tolerance to ischemis in the heart. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K, Nakao K, et al.
  • 学会等名: The 73rd Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Scoiety.
  • 発表場所: 大阪市。
  • 年月日: 2009-03-20
• [学会発表] T型カルシウムチャンネルは心不全モデルにおいて自律神経機能を介して、致死性不整脈発症に関与する。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 木下秀之、桑原宏一郎、中尾一和, 他。
  • 学会等名: 第12回日本心血管内分泌代謝学会学術総会。
  • 発表場所: 熊本市。
  • 年月日: 2008-11-28
• [学会発表] Blockade of T-type Ca2+ channel corrects imbalance in cardiac autonomic nerve activity and prevents sudden arrhythmic death in chronic heart failure in mice。 (2008)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita,K, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science Conference 2008.
  • 発表場所: Keystone, Colorado. USA
  • 年月日: 2008-08-18
• [学会発表] Inhibitory effect of p300. on cardiac mitochondrial gene expression and cell survival in postnatal heart. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Kuwahara K, et al.
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Science Conference 2008
  • 発表場所: Keystone Colorado. USA
  • 年月日: 2008-07-29
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~med2/jpn/research/cardio.html