腎疾患における小胞体ストレス応答の意義の解明と新規治療戦略の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390235
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 北村 正敬 山梨大学, 医学工学総合研究部, 教授 (90333062)
• 研究分担者: 姚 建 山梨大学, 医学工学総合研究部, 准教授 (50303128)
• 研究期間 (年度): 2008-04-08 – 2013-03-31
• キーワード: 小胞体ストレス / シグナル伝達 / 細胞死（アポトーシス） / 3’-deoxyadenosine / 4-phenylbutyric acid / IRE1 / ATF6 / 腎尿細管障害

研究概要

平成20年度から23年度にかけ、炎症応答における小胞体ストレスの役割、そのLight SideとDark Sideに係る新規シグナル伝達系を解明してきた。本年度は、そうした細胞障害性小胞体ストレス応答系を修飾し組織障害を緩和しうる２群の物質、即ちアデノシン誘導体である3'-deoxyadenosine（3DA）、およびケミカル・シャペロンである4-phenylbutyric acid (4-PBA)の類縁体に関する検討を行い、以下の知見を得た。
１. 小胞体ストレス応答系を修飾し細胞障害を緩和する物質3DA：治療効果の検討：　3DAは小胞体ストレス誘導剤による細胞障害を抑制し、小胞体ストレス応答主要3経路のうちATF6経路及びIRE1経路を選択的に阻害した。そこで in vitroで認められた細胞保護効果が in vivoでも認められるか否かを検討するため、小胞体ストレス誘導剤 (tunicamycin) による腎尿細管障害モデル（マウス）を用いた検討を行った。その結果、3DAの腹腔投与は腎尿細管における小胞体ストレスのレベルを緩和し、尿細管障害（アポトーシス）を抑止することが判明した。
２. 小胞体ストレスを緩和する4-PBA類縁体の合成とその作用機序の解明：　強力な小胞体ストレス緩和作用を有するケミカル・シャペロンを開発するため、4-PBAをベースにした新規化合物を６種合成し、小胞体ストレス応答を抑制する３種の物質の開発に成功した。これら３種の4-PBA類縁ストレス緩和物質は、小胞体ストレス応答主要３経路のうち細胞障害に関わるIRE1-JNK経路およびATF6経路を高度に抑制し、逆にPERK-eIF2α経路は活性化した。これらの新規合成物質は3DAと同様に小胞体ストレス関連疾患の治療薬となる可能性があり、現在 in vivoでその有効性を証明すべく検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

理由

24年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

24年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-κB suppression via reactive oxygen species and unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S
  • 雑誌名: J Immunol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through selective induction of IRE1 branches in unfolded protein response (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin43 hemichannel-mediated regulation of connexin43 (2013)
  • 著者名/発表者名: Li K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e58057
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0058057.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of Smad signaling by 3’-deoxyadenosine: a mechanism for its anti-fibrotic potential (2013)
  • 著者名/発表者名: Gu L
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 ページ: 450-461
  • DOI: doi: 10.1038/labinvest.2013.4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The unfolded protein response triggered by environmental factors (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitamura M
  • 雑誌名: Semin Immunopathol 巻: 35 ページ: 259-275
  • DOI: doi: 10.1007/s00281-013-0371-y.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sensitive detection and monitoring of senescence-associated secretory phenotype by SASP-RAP assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Gu L, and Kitamura M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 ページ: e52305
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0052305.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unfolded protein response causes a phenotypic shift of inflamed glomerular cells towards redifferentiation through dual blockade of Akt and Smad signaling pathways (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Nakajima S,Kato H,Yao J, Paton AW, Paton JC, Katoh R, Shimizu F, and Kitamura M
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 ページ: 1977-1990
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2012.08.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NADPH oxidase-mediated upregulation of connexin43 contributes to podocyte injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Yan Q, Gao K, Chi Y, Li K, Zhu Y, Wan Y,Sun W,Matsue H, Kitamura M, and Yao Y
  • 雑誌名: Free Rad Biol Med 巻: 53 ページ: 1286-1297
  • DOI: doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.07.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of adipocyte differentiation by cordycepin (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tamai T, Nakajima S, Kato H, Johno H, Nakamura T, and Kitamura M
  • 雑誌名: British J Pharmacol 巻: 167 ページ: 561-575
  • DOI: doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02005.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acidic stress - ER stress axis for blunted activation of NF-κB in mesothelial cells exposed to peritoneal dialysis fluid (2012)
  • 著者名/発表者名: Johno H, Ogata R, Nakajima S, Hiramatsu N, Kobayashi T, Hara H, and Kitamura M
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 巻: 27 ページ: 4053-4060
  • DOI: doi: 10.1093/ndt/gfs130
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin signaling contributes to PDGF-elicited bladder smooth muscle cell contraction through up-regulation of Cx43 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Li K, Yao J, Sawada N, Kitamura M, Andersson K-E, and Takeda M
  • 雑誌名: J Urol 巻: 188 ページ: 307-332
  • DOI: doi:10.1016/j.juro.2012.02.2556.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cordycepin as a sensitizer to TNF-α-induced apoptosis through eIF2α- and mTORC1- mediated inhibition of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Kadomatsu M
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 巻: 168 ページ: 325-332
  • DOI: doi: 10.1111/j.1365-2249.2012.04580.x.
  • 査読あり
• [学会発表] 4-フェニル酪酸類縁体による小胞体ストレス応答の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 張卉
  • 学会等名: 第93回日本化学会春季年会
  • 発表場所: 立命館大学びわこ・くさつキャンパス（草津）
  • 年月日: 20130322-20130325
• [学会発表] ストレスが導く細胞のリプログラミング (2013)
  • 著者名/発表者名: 城野悠志
  • 学会等名: 第２回サイエンス・インカレ
  • 発表場所: 幕張メッセ国際会議場（幕張）
  • 年月日: 20130302-20130303
• [学会発表] Pleiotropic potential of DHMEQ for NF-κB suppression: Implications for oxidative stress and unfolded protein response (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakajima S
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡）
  • 年月日: 20121212-20121213
• [学会発表] Sensitive detection and monitoring of senescence-associated secretory phenotype by SASP-RAP assay (2012)
  • 著者名/発表者名: Gu L
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡（福岡）
  • 年月日: 20121212-20121213
• [学会発表] Connexin43 hemichannel-mediated release of ATP suppresses AMPK activation in renal tubular epithelial cells
  • 著者名/発表者名: Chi Y
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] Dual regulation of cadmium-induced apoptosis by mTORC1 through induction of selective unfolded protein response
  • 著者名/発表者名: Kato H
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] Blockade of Smad signaling by 3’-deoxyadenosine: A mechanism for the anti-fibrotic potential
  • 著者名/発表者名: Gu L
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] Phenotypic shift of activated glomerular cells towards redifferentiation by the unfolded protein response
  • 著者名/発表者名: Johno H
  • 学会等名: 45th Annual Meeting of American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] NADPH oxidase-mediated up-regulation of connexin43 contributes to the oxidative stress-elicited podocyte injury
  • 著者名/発表者名: Gao K
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] β-catenin signaling contributes to PDGF-elicited bladder smooth muscle cell contraction through upregulation of Cx43 expression
  • 著者名/発表者名: Li K
  • 学会等名: 2012 Annual Meeting of American Urology Association
  • 発表場所: Georgia World Congress Center (Atlanta, USA)
• [備考] 分子情報伝達学講座ホームページ
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/molecular/
• [産業財産権] 特許Ｐ１５１３ＹＮＵ (2013)
  • 発明者名: 北村正敬、新森英之
  • 権利者名: 山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: Ｐ１５１３ＹＮＵ
  • 出願年月日: 2013-02-22