FGF23/klotho/リンセンサーを介したリン代謝ホルモンの同定と機能解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390236
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 宮本 賢一 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (70174208)
• 研究分担者: 瀬川 博子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (70325257) ; 辰巳 佐和子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (80420545)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: リン / 腎臓 / トランスポーター / 副甲状腺ホルモン / 骨 / 低リン血症 / クル病

研究概要

本研究では、NaPi-IIa(Npt2a)/NaPi-IIc(Npt2c)のD-KOダブルノックアウトマウスを作製して、本マウスのリン代謝異常を解明した。DKOマウスは、著しいリン再吸収能の低下による低リン血症、高カルシウム尿症およびクル病を呈した。この表現型は、高カルシウム尿を伴う低リン血性クル病(HHRH)に類似していた。また、DKOマウスを用いて、腸管および腎臓においてDNAアレーを行いリン制御因子として機能している新しい細胞膜蛋白の同定を行なった。CLCA6は、DKOマウスの腎臓で高発現しており、リントランスポーター(PiT2)を制御している重要な因子であることが明らかにされた。

研究成果

• [雑誌論文] Sodium-dependent phosphate cotransporters : Lessons from gene knockout and mutation studies. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto KI, Haito-Sugino S, Kuwahara S, Ohi A, Nomura K, Ito M, Kuwahata M, Kido S, Tatsumi S, Kaneko I, Segawa H.
  • 雑誌名: J Pharm Sci. doi:10.1002/jps.22614.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of the extra-large Gsα variant XL αs enhances Gsα-mediated responses in the mouse renal proximal tubule in vivo. (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu Z, Segawa H, Aydin C, Reyes M, Erben RG, Weinstein LS, Chen M, Marshansky V, Frohlich LF, Bastepe M.
  • 雑誌名: Endocrinology. 152(4) ページ: 1222-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Source matters : from phosphorus load to bioavailability. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukagawa M, Komaba H, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Clin J Am Soc Nephrol. 6(2) ページ: 239-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypophosphatemia in vitamin D receptor null mice : effect of rescue diet on the developmental changes in renal Na+ -dependent phosphate cotransporters. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaneko I, Segawa H, Furutani J, Kuwahara S, Aranami F, Hanabusa E, Tominaga R, Giral H, Caldas Y, Levi M, Kato S, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 461(1) ページ: 77-90
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute down-regulation of sodium-dependent phosphate transporter NPT2a involves predominantly the cAMP/PKA pathway as revealed by signaling-selective parathyroid hormone analogs. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagai S, Okazaki M, Segawa H, Bergwitz C, Dean T, Potts JT Jr, Mahon MJ, Gardella TJ, Juppner H.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 286(2) ページ: 1618-1626
  • 査読あり
• [雑誌論文] An apical expression signal of the renal type IIc Na+-dependent phosphate cotransporter in renal epithelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Sakurai A, Hayashi K, Ohi A, Kangawa N, Nishiyama T, Sugino S, Uehata Y, Kamahara A, Sakata M, Tatsumi S, Kuwahata M, Taketani Y, Segawa H, Miyamoto KI.
  • 雑誌名: Am J Phisiol Renal Phisiol. 299(1) ページ: F243-254
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphaturic action of fibroblast growth factor 23 in Npt2 null mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y, Segawa H, Shiozawa K, Kaneko I, Tominaga R, Hanabusa E, Aranami F, Furutani J, Kuwahara S, Tatsumi S, Matsumoto M, Ito M, Miyamoto KI.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 298(6) ページ: F1341-1350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 mediates the phosphaturic actions of cadmium. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aranami F, Segawa H, Furutani J, Kuwahara S, Tominaga R, Hanabusa E, Tatsumi S, Kido S, Ito M, Miyamoto KI.
  • 雑誌名: J Med Invest. 57(1-2) ページ: 95-108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of renal sodium-dependent phosphate cotransporter genes (Npt2a and Npt2c) by all-trans-retinoic acid and its receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda M, Yamamoto H, Kozai M, Tanaka S, Ishiguro M, Takei Y, Nakahashi O, Ikeda S, Uebanso T, Taketani Y, Segawa H, Miyamoto KI, Takeda E.
  • 雑誌名: Biochem J. 429(3) ページ: 583-592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical analyses of parathyroid hormone-dependent downregulation of renal type II Na-Pi cotransporters by cryobiopsy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto N, Hemmi A, Yamato H, Ohnishi R, Segawa H, Ohno S, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Med Invest. 57(1-2) ページ: 138-145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormones regulate phosphate homoeostasis through transcriptional control of the renal type IIa sodium-dependent phosphate co-transporter (Npt2a) gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro M, Yamamoto H, Masuda M, Kozai M, Takei Y, Tanaka S, Sato T, Segawa H, Taketani Y, Arai H, Miyamoto K, Takeda E.
  • 雑誌名: Biochem J. 427(1) ページ: 161-169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutant FGF23 Prevents the Progression Chronic Kidney Disease but Aggravates Renal Osteodystrophy in Uremic Rats. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kusano K, Saito H, Segawa H, Fukushima N, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 55 ページ: 99-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Npt2a and Npt2c in mice play distinct and synergistic roles in inorganic phosphate metabolism and skeletal development. (2009)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Onitsuka A, Furutani J, Kaneko I, Aranami F, Matsumoto N, Tomoe Y, Kuwahata M, Ito M, Matsumoto M, Li M, Amizuka N, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 297(3) ページ: F671-678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential regulation of the renal sodium-phosphate cotransporters NaPi-IIa, NaPi-IIc, and PiT-2 in dietary potassium deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Breusegem SY, Takahashi H, Giral-Arnal H, Wang X, Jiang T, Verlander JW, Wilson P, Miyazaki-Anzai S, Sutherland E, Caldas Y, Blaine JT, Segawa H, Miyamoto K, Barry NP, Levi M.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 297(2) ページ: F350-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of Na/Pi-II transporters in phosphate metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Aranami H, Kaneko I, Tomoe Y, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Bone. Vol.45 ページ: S2-S7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type 11c sodium- dependent phosphate transporter regulates calcium metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Onitsuka A, Kuwahata M, Hanabusa E, Furutani J, Kaneko I, Tomoe Y, Aranami H, Matsumoto M, Li M, Amizuka N, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Am Nephrol. 20(1) ページ: 104-113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polypyrimidine tract-binding protein is involved in regulation of albumin synthesis in response to food intake. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kuwahata M, Kuramoto Y, Sawai Y, Amano S, Tomoe Y, Segawa H, Tatsumi S, Ito M, Kobayashi Y, Kido Y, Oka T, Miyamoto K.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol. 54(2) ページ: 142-147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of low protein and low phosphorus diet in the progression of chronic kidney disease in uremic rats. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kusano K, Segawa H, Ohnishi R, Fukushima N, Miyamoto K
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol. 54 ページ: 237-243
  • 査読あり
• [学会発表] Phosphate Homeostasis in Osteocyte-Ablated Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi S, Yamaguchi S,Kamatani T, Shiozaki Y, Nomura K, Saito Y, Kido S, Segawa H, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. Colorado Convention Center
  • 発表場所: Denver, CO, USA.
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] PTH-Dependent Regulation of Npt2a and Npt2c Expression Appears To Involve Predominantly cAMP/PKA-Dependent Mechanisms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Maeda A, Thomas J, Gardella, Miyamoto K, Harald J.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. Colorado Convention Center
  • 発表場所: Denver, CO, USA.
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] Inorganic Phosphate Homeostasis in the Type 1 Na/Pi-transporter(NPT1)Null Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Sawai Y, Tominaga R, Hanabusa E,Kuwahara S, Aranami F, Furutani J, Kaneko I, Kuroiwa Y, Kisuhara H,Sugiyama Y, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. San Diego Convention Center.
  • 発表場所: San Diego, CA, USA.
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] Deficiency of Vitamin D Receptor Prevents the Development of Renal Pi Reabsorption. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kaneko I, Segawa H, Hanabusa E, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. San Diego Convention Center
  • 発表場所: San Diego, CA, USA.
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] klotho Modulates the Activity of Type 11c Na+-Dependent Phosphate Cotransporter (NaPi-11c) in Renal Epithelial Cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama T, Ito M, Ohi A,Sugino S, Kaneko I,Sakata M,Kamahara A, Kido S, Tatsumi S, Segawa H, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. San Diego Convention Center.
  • 発表場所: San Diego, CA, USA.
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] Characterization of Phosphate Metabolism in the NaPi-11b Hetero Knockout Mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanabusa E, Ueda O, Segawa H, Kaneko I, Kuwahara S, Tatsumi S, Ohtomo S, Horiba N, Tachibe T, Wada N, Kawase Y, Jishage K, Fukushima N, Miyamoto K
  • 学会等名: The American Society of Nephrology San Diego Convention Center
  • 発表場所: San Diego, CA, USA.
  • 年月日: 2009-10-30
• [学会発表] The American Society of Nephrology. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Klotho, Minerals, Aging.
  • 学会等名: Pennsylvania Convention Center
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania, USA.
  • 年月日: 20081104-20081109
• [学会発表] The Synergistic Role of Npt2a and Npt2c in Inorganic Phoshate Metabolism of Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Tomoe Y, Furutani J, Kaneko I, Aranami F, Kuwahara S, Ito M, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society for Bone and Mineral Research. alais des congres de Montreal Montreal
  • 発表場所: Quebec, Canada.
  • 年月日: 20080912-20080916
• [学会発表] Mutation of Type IIc Na+- Dependent Phosphate Cotransporter (NaPi-IIc) and Hereditary Hypophosphatemic Rickets with Hypercalciuria (HHRH) The American Society of Nephrology. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Sakurai A, Ohi A, Hayashi K, Nishiyama T, Kangawa N, Sugino S, Tatsumi S, Segawa H, Miyamoto K.
  • 学会等名: Pennsylvania Convention Center
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania, USA.
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] 1.25 (OH) 2Vitamin D3 Modulates The Expression of the Humman Type IIcSodium-Dependent Phosphate Cotranspoter (NaPi-IIc) Gene in Renal Osteoblast Cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi S, Fukushima Y, Shimamura S, Ito M, Segawa H, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. Pennsylvania ConventionCenter
  • 発表場所: Philadelphia Pennsylvania, USA.
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Effect of Fibroblast Growth Factor (FGF) 23 on Npt2a, Npt2c Double-Knockout (WKO) Mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tomoe Y, Segawa H,Kaneko I, Furutani J, Aranami F, Kuwahara S, Tominaga R, Hanabusa E, Ito M, Miyamoto K.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology. Pennsylvania Convention Center
  • 発表場所: Philadelphia, Pennsylvania, USA.
  • 年月日: 2008-11-07
• [備考] ホームページ等