CNV解析による先天性腎尿路奇形の新規原因遺伝子同定と遺伝子診断システムの確立

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390240
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (00240854)
• 研究分担者: 長田 道夫 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (10192238)
• キーワード: 先天性腎尿路奇形(CAKUT) / copy number variation(CNV) / TCF2 / 多嚢胞性異形成腎(MCDK) / microdeletion

研究概要

本研究は、小児期腎不全の主要な原因である先天性腎尿路奇形(Congenital anomalies of kidney and urinary tract:CAKUT)を対象に、遺伝子欠失、重複などが頻繁に起こるcopy number variation(CNV)領域を、世界最高水準の解析技術を用いて網羅的・系統的に解析することにより、CAKUTの新規原因遺伝子の同定を行うとともに、新規遺伝子を含めたCAKUT遺伝子診断システムを確立することを目的とする。
本年度はCAKUTの50症例を対象としgenome-wide CNV chipによる解析を開始したが、その過程で、既知のCAKUT遺伝子であるTCF2の遺伝子変異に関して新知見を得たので報告する。
CAKUT50症例中5例(10%)にTCF2遺伝子変異を認めたが、そのうち3例はTCF2全欠失であった。この3例のCNV解析を行ったところ、3例ともTCF2を含む1.4Mbのheterozygous microdeletion(de novo)であることが明らかとなった。また、このmicrodeletionの両側にはsegmental duplicationがあることから、recurrent nonallelic homologous recombinationがmicrodeletionの原因であると考えられた。
このmicrodeletionの3例は、いずれも片側多嚢胞性異形成腎(MCDK)であり、2例は対側腎も低異形成で腎機能障害を認めたが、他の1例は対側腎は代償性肥大を呈し腎機能も正常であった。MCDKは高頻度(1/4,300出生)に認められるCAKUTであり、MCDKの発症機序として、CNV領域におけるMicrodeletionが重要であることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Minimal change nephrotic syndrome associated with IPEX syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimura Y, Nozu K, Kanegane H, Miyawaki T, Hayakawa A, Yoshikawa N, Nakanishi K, Takemoto M, Iiiima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection by multiplex ligation-dependent probe amplification of largedeletion mutations in the COL4A5 gene in female patients with Alportsyndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Krol RP Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Ohtsuka Y, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased chymase-positive mast cells in children with crescentic glomerulonephritis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Togawa H, Nakanishi K, Shim a Y, Obana M, Sako M, Nozu K, Tanaka R, Iiiima K, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Nozu K, Narita I, Nagata M, Nozu Y Fu XJ, Matsuo M, Iijima K, Gejyo F.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 24 ページ: 415-418
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of lisinopril for mild childhood IgA nephropathy : apilot study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Iijima K, Ishikura K, Hataya H, Awazu M, Sako M, Honda M, Yoshikawa N ; for the Japanese Pediatric IgA Nephropathy Treatment Study Group.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 24 ページ: 845-849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membranous nephropathy associated with thyroid-peroxidase antigen. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Nakanishi K, Togawa H, Obana M, Sako M, Miyawaki M, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 24 ページ: 605-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for developing severe clinical course in HUS patients : a national survey in Japan. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamioka I, Yoshiya K, Satomura K, Kaito H, Fujita T, Iijima K, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu K, Matsuo M; Japanese Society for Pediatric Nephrology.
  • 雑誌名: Pediatr Int 50 ページ: 441-446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid-resistant nephrotic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Tsukaguchi H, Maruyama K, Shono A, Iijima K, Kagami s, Doi T.
  • 雑誌名: Kidney Int 74 ページ: 1209-1215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of large deletion mutations in the COL4A5 gene of female Alport syndrome patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Przybyslaw Krol R, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Hamasaki Y, Iiiima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 23 ページ: 2085-2090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for a mutation of the COL4A5 gene is a cause of mild phenotype male Alport syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Krol RP, Nozu K, Nakanishi K, Iiiima K, Takeshima Y, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Matsuo M, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 23 ページ: 2525-2530
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular analysis of digenic inheritance in Bartter syndrome with sensorineural deafness. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Inagaki T, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Sekine T, Igarashi T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: J Med Genet 45 ページ: 182-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effective and safe treatment with cyclosporine in nephrotic children : aprospective, randomized multicenter trial. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishikura K, Ikeda M, Hattori S, Yoshikawa N, Sasaki S, Iijima K, Nakanishi K, Yata N, Honda M.
  • 雑誌名: Kidney Int 73 ページ: 1167-1173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improved renal survival in Japanese children with IgA nephropathy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yata N, Nakanishi K, Shima Y, Togawa H, Obana M, Sako M, Nozu K, Tanaka R, Iijima K, Yoshikawa N
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 23 ページ: 905-912
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with mizoribine for severe childhood IgA nephropathy : a pilot study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa N, Nakanishi K, Ishikura K, Hataya H, Iijima K, Honda M; Japanese Pediatric IgA Nephropathy Treatment Study Group
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 23 ページ: 757-763
  • 査読あり
• [学会発表] Somatic Mosaicism for a Mutation of the COL4A5 Gene in Three Sporadic X-Linked Alport Syndrome Cases. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Krol PR, Nakanishi K, Yoshikawa N, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Iijima K, Matsuo M.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-08
• [学会発表] Elevated AVP Levels and Hyponatremia Following Percutaneous Renal Biopsies in Children. (2008)
  • 著者名/発表者名: Moritz ML, Iiiima K, Matsuo M, Kanda K, Nozu K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Epithelial-to-Mesenchymal Transition in Cyst-Lining Epithelial Cells in PCK Rat、 (2008)
  • 著者名/発表者名: Togawa H, Nakanishi K, Obana M, Shima Y, Miyajima M, Nozu K, Iijima K, Nishi K, Nagao S, Takahashi H, Yoshikawa N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] TCF2 Mutation in Patients with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT). (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Sato H, Emi M, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Treatment of Refractory Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome with a Single Dose of Rituximab, a Multicenter Prospective Study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Nozu K, Ito S, Fujinaga S, Iijima K.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Disappearance of Glomerular IgA Deposits in Severe Childhood IgA Nephropathy after 2-yr Combination/Prednisolone Therapy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Nakanishi K, Togawa H, Obana M, Nozu K, Tanaka R, Sasaki s, Iijima K, Yoshikawa N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] Long Term Prognosis of Severe Childhood IgA Nephropathy Showing Diffuse Mesangial Proliferation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Iiiima K, Honda M, Nakanishi K, Yoshikawa N.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] The First Case of Minimal Change Nephrotic Syndrome Associated with Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked (IPEX) Syndrome (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimura Y, Nozu K, Kanda K, Takeshima Y, Hayakawa A, Iijima K, Matsuo M
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2008-11-06
• [学会発表] Cyclosporine Treatment for Frequent-relapsing Nephrotic Syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iijima K
  • 学会等名: 10th Asian Congress of Pediatric Nephrology 2008
  • 発表場所: Bangkok, Thialand
  • 年月日: 2008-08-30
• [学会発表] ステロイドは血清シスタチンCを増加させる. (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 巨大血小板を伴う遺伝性腎症(Epstein症候群)の2症例 : 遺伝学的背景と臨床経過. (2008)
  • 著者名/発表者名: 関根孝司, 井田孔明, 稲冨淳, 堀尾恵三, 三浦健一郎, 國島伸治, 飯島一誠, 亀井宏二五十嵐隆.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] X染色体連鎖型アルポート症候群の分子遺伝学的検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大, KrolRafal, 貝藤裕史, 神田杏子, 橋村裕也, 松尾雅文, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 発端者のCOL4A5遺伝子に体細胞モザイクに変異を有し、軽症の臨床症状を示したAlport症候群の2家系. (2008)
  • 著者名/発表者名: 野津寛大, 貝藤裕史, 神田杏子, 松尾雅文, 島友子, 戸川寛子, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] III型Bartter症候群患者における利尿剤負荷試験 Gitelman症候群との類似性の機序に関する研究. (2008)
  • 著者名/発表者名: 神田杏子, 野津寛大, 貝藤裕史, 松尾雅文, 亀井宏一, 飯島一誠, 中西浩一, 吉川徳茂, 関根孝司, 五十嵐隆, 小松博史, 宮下律子.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 重症型IgA腎症におけるカクテル療法終了時の蛋白尿残存に寄与する因子の検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 飯島一誠, 本田雅敬, 中西浩一, 吉川徳茂.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] IgA沈着が消失した重症型小児IgA腎症26例の検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 島友子, 中西浩一, 戸川寛子, 尾鼻美奈, 野津寛大, 田中亮二郎, 佐々木聡, 飯島一誠, 吉川徳茂.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 先天性腎尿路奇形におけるTCF2遺伝子異常 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子, 後藤由紀, 亀井宏一, 野津寛大, 飯島一誠.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-14
• [学会発表] 当院における小児劇症肝不全10症例に対する人工肝補助の経験. (2008)
  • 著者名/発表者名: 白川利彦, 亀井宏一, 笠原群生, 清水直樹, 中川聡, 肥沼幸, 新井勝大, 寺町昌史, 笠原克明, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 小児慢性腎不全患者におけるQOL評価. (2008)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子, 柴田玲子, 伊藤雄平, 本田雅敬, 飯島一誠
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 運動後急性腎不全8症例におけるURATl遺伝子解析の検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 貝藤裕史, 野津寛大, 飯島一誠, 中西浩一, 太田和秀, 藤枝幹也, 由良和夫, 亀井宏一, 横山忠史, 石原正行, 島友子, 神田杏子, 吉川徳茂, 松尾雅文
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 肺炎球菌感染による溶血性尿毒症症候群をきたした乳児例. (2008)
  • 著者名/発表者名: 鶴見晴子, 伊藤純子, 元田玲奈, 佳久哲宜, 大関由紀子, 寺町昌史, 亀井宏一, 飯島一誠, 横谷進.
  • 学会等名: 第43回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-13
• [学会発表] 小手術後の一過性血漿抗利尿ホルモン分泌亢進に関する研究. (2008)
  • 著者名/発表者名: 神田杏子, 野津寛大, 貝藤裕史, 松尾雅文, 中西浩一, 吉川徳茂, 飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 小児ネフローゼ症候群におけるDystroglycan染色性とステロイド反応性の検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 松岡健太郎, 倉持茂, 倉山英昭, 今澤俊之, 飯島一誠, 城謙輔
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 小児におけるイヌリンクリアランスの試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 採尿を必要としないイヌリンクリアランス(血漿法)の試み (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 笠原克明, 白川利彦, 寺町昌史, 中山真紀子, 鈴木輝明, 飯島一誠
  • 学会等名: 第51回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-05-31
• [学会発表] 尿路感染症の外来治療プロトコルの検討. (2008)
  • 著者名/発表者名: 島田姿野, 堀越裕歩, 道端伸明, 亀井宏一, 飯島一誠, 高山ジョン一郎
  • 学会等名: 第III回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-27
• [学会発表] 常染色体劣性多発性嚢胞腎で生体肝腎同時移植を行った4歳女児例. (2008)
  • 著者名/発表者名: 亀井宏一, 寺町昌史, 笠原克明, 白川利彦, 中山真紀子, 鈴木輝明, 土田聡子, 石倉健司, 飯島一誠, 松井陽
  • 学会等名: 第III回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-25
• [学会発表] ネフローゼ症候群の病態解明への挑戦と治療の標準化 頻回再発型及びステロイド抵抗性ネフローゼ症候群の治療戦略 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 学会等名: 第III回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-25
• [学会発表] Risk factor for proteinuria at the end of combined therapy in severe childhood IgA nephropathy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamei K, Iijima K, Honda M, Nakanishi K, Yoshikawa N
  • 学会等名: 第III回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-04-25
• [図書] 小児科学第3版 爪膝蓋骨症候群、Fabry病、ネフロン労 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 総ページ数: 1855
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 小児疾患診療のための病態生理 ステロイド抵抗性ネフローゼ症候群 (2008)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠
  • 総ページ数: 1573
  • 出版者: 東京医学社