CNV解析による先天性腎尿路奇形の新規原因遺伝子同定と遺伝子診断システムの確立

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390240
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 飯島 一誠 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00240854)
• 研究分担者: 長田 道夫 筑波大学, 大学院・人間総合科学, 教授 (10192238)
• 連携研究者: 中山 真紀子 東北大学, 大学院・学系研究科, 大学院生 (80469999) ; 森貞 直哉 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (00389446) ; 野津 寛大 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (70362796) ; 橋村 裕也 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (80457077)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 先天性腎尿路奇形 / CNV解析 / 原因遺伝子

研究概要

本研究は、小児期腎不全の主要な原因である先天性腎尿路奇形(Congenital anomalies of kidney and urinary tract:CAKUT)を対象に、遺伝子欠失、重複などが頻繁に起こるcopy number variation(CNV)領域を、世界最高水準の解析技術を用いて網羅的・系統的に解析することにより、CAKUTの新規原因遺伝子の同定を行うとともに、包括的CAKUT遺伝子診断システムを確立することを目的とする。我々は、腎低形成、腎異形成、多嚢胞性異形成腎、腎無形成などのCAKUT症例を対象として、全染色体のCNV領域を中心とした35万個のプローブ(プローブ間隔:約1kb)を持つAgilent genome-wide CNV 400k array等を用いてCNVを検出した。このうち、CAKUT症例にのみ認められコントロールには認められず、さらに、複数のデータベースでも検出されていない4つのCNVを発見し、これらのCNV領域内あるいは近傍に存在する8つの遺伝子を同定した。このうちの一つの遺伝子は、CAKUT特有のCNVにより3エクソンのヘテロの欠失が生じることが明らかになった。今後、これらの遺伝子が新規CAKUT原因遺伝子であるか否かの検討を進める予定である。これと平行して、我々は、HNF1B,PAX2,EYA1,SIX1,SALL1などの比較的頻度の高いCAKUT原因遺伝子の簡便で検出頻度の高い包括的遺伝子診断システムを構築した。

研究成果

• [雑誌論文] Recurrent Deep Intronic Mutations in the SLC12A3 Gene Responsible for Gitelman's Syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lo YF, Nozu K, Iijima K, Morishita T, Huang CC, Yang SS, Sytwu HK, Fang YW, Tseng MH, Lin SH.
  • 雑誌名: Clin J Am Soc Nephrol. 6(3) ページ: 630-639
• [雑誌論文] The Pharmacological Characteristics of Molecular-Based Inherited Salt-Losing Tubulopathies. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Iijima K, Kanda K, Nakanishi K, Yoshikawa N, Satomura K, Kaito H, Hashimura Y, Ninchoji T, Komatsu H, Kamei K, Miyashita R, Kugo M, Ohashi H, Yamazaki H, Mabe H, Otsubo A, Igarashi T, Matsuo M.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 95(12) ページ: E511-518
• [雑誌論文] Severe Alport syndrome in a young woman caused by a t(X;1)(q22.3;p36.32) balanced translocation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Nozu K, Kamei K, Nakayama M, Ito S, Matsuoka K, Ogata T, Kaito H, Nakanishi K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 25(10) ページ: 2165-2170
• [雑誌論文] HNF1B Alterations Associated with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Ito S, Sato H, Emi M, Nakanishi K, Tuchiya S, Iijima K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 25(6) ページ: 1073-1079
• [雑誌論文] Branchio-oto-renal syndrome caused by partial EYA1 deletion due to LINE-1 insertion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Morisada N, Rendtorff ND, Nozu K, Morishita T, Miyakawa T, Matsumoto T, Hisano S, Iijima K, Tranebjarg L, Shirahata A, Matsuo M, Kusuhara K.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 25(7) ページ: 1343-1348
• [雑誌論文] Autosomal dominant pseudohypoaldosteronism type 1 with a novel splice site mutation in MR gene. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanda K, Nozu K, Yokoyama N, Morioka I, Miwa A, Hashimura Y, Kaito H, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: BMC Nephrol 14 ページ: 10-37
• [雑誌論文] A deep intronic mutation in the SLC12A3 gene leads to Gitelman syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Iijima K, Nozu Y, Ikegami E, Imai T, Fu XJ, Kaito H, Nakanishi K, Yoshikawa N, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Res 66(5) ページ: 590-593
• [雑誌論文] In vivo and in vitro splicing assay of SLC12A1 in an antenatal salt-losing tubulopathy patient with an intronic mutation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Iijima K, Kawai K, Nozu Y, Nishida A, Takeshima Y, Fu XJ, Hashimura Y, Kaito H, Nakanishi K, Yoshikawa N, Matsuo M.
  • 雑誌名: Hum Genet 126(4) ページ: 533-538
• [雑誌論文] Minimal change nephrotic syndrome associated with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hashimura Y, Nozu K, Kanegane H, Miyawaki T, Hayakawa A, Yoshikawa N, Nakanishi K, Takemoto M, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 24(6) ページ: 1181-1186
• [雑誌論文] Atypical phenotype of type I Bartter syndrome accompanied by focal segmental glomerulosclerosis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Nozu K, Narita I, Nagata M, Nozu Y, Fu XJ, Matsuo M, Iijima K, Gejyo F.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 24(2) ページ: 415-418
• [雑誌論文] Steroid-resistant nephrotic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Tsukaguchi H, Maruyama K, Shono A, Iijima K, Kagami S, Doi T.
  • 雑誌名: Kidney Int. 74(9) ページ: 1209-1215
• [雑誌論文] Detection of large deletion mutations in the COL4A5 gene of female Alport syndrome patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Przybyslaw Krol R, Ohtsuka Y, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Hashimura Y, Hamasaki Y, Iijima K, Matsuo M.
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol. 23(11) ページ: 2085-2090
• [雑誌論文] Somatic mosaicism for a mutation of the COL4A5 gene is a cause of mild phenotype male Alport syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Krol RP, Nozu K, Nakanishi K, Iijima K, Takeshima Y, Fu XJ, Nozu Y, Kaito H, Kanda K, Matsuo M, Yoshikawa N.
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant. 23(8) ページ: 2525-3250
• [学会発表] 「CAKUTに対する治療戦略」CAKUTと遺伝子変異 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯島一誠, 野津寛大, 中山真紀子
  • 学会等名: 第32回日本小児腎不全学会学術集会
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Clinical and Immunohistochemical Analyses of Japanese Families with Genetically-Defined Autosomal-Recessive Alport Syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iijima K, Oka M, Hashimura Y, Ohtsuka Y, Kaito H, Sado Y, Yan K, Nakanishi K, Yoshikawa N, Nagasako H, Nozu K, Matsuo M.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2010 Annual Meeting
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] A Deep Intronic Mutation in the SLC12A3 Gene leads to Gitelman Syndrome. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nozu K, Iijima K, Kaito H, Hashimura Y, Ninchoji T, Nakanishi K, Yoshikawa N, Matsuo M.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2009 Annual Meeting
  • 年月日: 20090000
• [学会発表] TCF2 Mutation in Patients with Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract (CAKUT). (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Nozu K, Goto Y, Kamei K, Sato H, Emi M, Iijima K
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 年月日: 20080000
• [学会発表] The First Case of Minimal Change Nephrotic Syndrome Associated with Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked (IPEX) Syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimura Y, Nozu K, Kanda K, Takeshima Y, Hayakawa A, Iijima K, Matsuo M.
  • 学会等名: American Society of Nephrology 2008 Annual Meeting
  • 年月日: 20080000
• [図書] Annual Review腎臓2010小児科領域TCF2遺伝子異常と先天性腎尿路奇形.(御手洗哲也, 東原英二, 秋澤忠男, 五十嵐隆, 金井好克編) (2010)
  • 著者名/発表者名: 中山真紀子, 野津寛大, 飯島一誠
  • 総ページ数: 212-218
  • 出版者: 中外医学社