神経変性疾患におけるユビキチンプロテアソーム系の関与の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390244
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高橋 良輔 京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
• 研究分担者: 井上 治久 京都大学, 医学研究科, 助教 (70332327) ; 川又 純 札幌医科大学, 医学部, 講師 (60360814) ; 三澤 日出巳 慶応義塾大学, 薬学部, 教授 (80219617)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: ALS / 運動ニューロン / プロテアソーム / Rpt3 / コンディショナルノックアウト

研究概要

ユビキチンプロテアソームタンパク質分解系(UPS)を運動ニューロン特異的に欠損する遺伝子改変マウスを樹立した。このマウスは8週齢以降に振戦様の症状と運動能力の低下を認めた。神経病理学所見では、運動ニューロンにALS病因たんぱく質FUSの蓄積やTDP43の細胞質内封入体形成が認められた。以上より運動ニューロン特異的UPS欠損マウスはALSモデルとしての病態解明への応用が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Chemical library screeningidentifies a small molecule that downregulates SOD1 transcription for drugs to treat ALS. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, Inoue H, Tsukita K, Asai Y, Amagai Y, Aiba K, Shimogawa H, Uesugi M, Nakatsuji N, Takahashi R
  • 雑誌名: J Biomol Screen. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The endoplasmic reticulum stress sensor, ATF6{alpha}, protects against neurotoxin-induced dopaminergic neuronal death. (2011)
  • 著者名/発表者名: Egawa N, Yamamoto K, Inoue H, Hikawa R, Nishi K, Mori K,Takahashi R.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 286 ページ: 7947-7957
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin regulates p38MAPK signaling via association with JLP:Implications for neurodegeneration in Alzheimer's disease. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Uemura K, Kuzuy A, Kubota M, Maesako M, Asada M, Takahashi R, Kinoshita A
  • 雑誌名: J Biol Chem. 286 ページ: 7619-7628
  • 査読あり
• [雑誌論文] The loss of PGAM5 suppresses the mitochondrial degeneration caused by inactivation of PINK1 in Drosophila. (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Kanao T, SawadaT, Kobayashi Y, Moriwaki Y, Ishida Y, Takeda K, Ichijo H, Lu B, Takahashi R.
  • 雑誌名: Plos Genetics. Epub Dec2;6(12)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ammonium chloride and tunicamycin are novel toxins for dopaminergic neurons and induced Parkinson's disease-like phenotypes in medaka fish. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Ito H, Taniguchi Y, Takeda S, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Neurochem. 115 ページ: 1150-1160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced loss of ADAR2 engenders slow death of motor neurons from Q/R site-unedited GluR2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideyama T, Yamashita T, Suzuki T, Tsuji S, Higuchi M, Seeburg PH, Takahashi R, Misawa H, Kwak S.
  • 雑誌名: J Neurosci. 30 ページ: 11917-11925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteasome inhibition in medaka brain induces the features of Parkinson disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Ito H, Inoue H, Taniguchi Y, Takeda S, Takahashi R.
  • 雑誌名: J Neurochem. 115 ページ: 178-187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonhypotensive Dose of Telmisartan Attenuates Cognitive Impairment Partially due to Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-γ Activation in Mice with Chronic Cerebral Hypoperfusion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Washida K, Ihara M, Nishio K, Fujita Y, Maki T, Yamada M, Takahashi J, Wu X, Kihara T, Ito H, Tomimoto H, Takahashi R.
  • 雑誌名: Stroke 41 ページ: 1798-1806
  • 査読あり
• [雑誌論文] HtrA2/Omi-immunoreactive intraneuronal inclusions in the anterior horn from patients with sporadic and SOD1 mutant amyotrophic lateral sclerosis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Y, Ito H, Kobayashi Y, Suzuki Y, Ihara M, Kawamata J, Akiguchi I, Fujimura H, Sakoda S, Kusaka H, Hirano A, Takahashi R
  • 雑誌名: Neuropath. Appl.Neurobiol. 36 ページ: 331-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] PI3K inhibition causes the accumulation of ubiquitinated presenilin 1 without affecting the proteasome activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoyagi N, Uemura K, Kuzuya A, Kihara T, Kawamata J, Shimohama S, Kinoshita A, Takahashi R
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res.Commun. 391 ページ: 1240-1245
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of PINK1 in medaka fish (Oryzias latipes) causes late-onset decrease in spontaneous movement. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Taniguchi Y, Inoue H, Kobayashi Y, Sakaki Y, Toyoda A, Uemura K, Kobayashi D, Takeda S, Takahashi R
  • 雑誌名: Neurosci Res. 66 ページ: 151-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine facilitates alpha-synuclein oligomerization in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa K, Izumi Y, Takeuchi H, Yamamoto N, Kume T, Akaike A, Takahashi R, Shimohama S, Sawada H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. Nov11 [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective nuclear shrinkage of oligodendrocytes lacking glial cytoplasmic inclusions in multiple system atrophy : a3-dimensional volumetric study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uyama N, Uchihara T, Mochizuki Y, Nakamura A, Takahashi R, Mizutani T.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol. 68 ページ: 1084-1091
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal auditory cortex with giant N100m signal in patients with autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy. (2009)
  • 著者名/発表者名: Usui K, Ikeda A, Nagamine T, Matsubayashi J, Matsumoto R, Hiraumi H, Kawamata J, Matsuhashi M, Takahashi R, Fukuyama H.
  • 雑誌名: Clin Neurophysiol. 120 ページ: 1923-1926
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in LGI1 gene in Japanese families with autosomal dominant lateral temporal lobe epilepsy : The first report from Asian families. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawamata J, Ikeda A, Fujita Y, Usui K, Shimohama S, Takahashi R
  • 雑誌名: Epilepsia. Sep22.[Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] A chemical neurotoxin, MPTP induces Parkinson's disease like phenotype, movement disorders and persistent loss of dopamine neurons in medaka fish. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsui H, Taniguchi Y, Inoue H, Uemura K, Takeda S, Takahashi R
  • 雑誌名: Neurosci Res. 65 ページ: 263-271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukoencephalopathy with cognitive impairment following tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Okamoto Y, Inoue H, Usui T, Ihara M, Kawamata J, Miki Y, Mimori T, Tomimoto H, Takahashi R
  • 雑誌名: Intern Med. 48 ページ: 1307-1309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion accelerates amyloid beta deposition in APPSwInd transgenic mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitaguchi H, Tomimoto H, Ihara M, Shibata M, Uemura K, Kalaria RN, Kihara T, Asada-Utsugi M, Kinoshita A, Takahashi R
  • 雑誌名: Brain Res. 1294 ページ: 202-210
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of proteolysis-mediated cyclin E regulation by alternatively spliced Parkin in human colorectal cancers. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi K, Marusawa H, Fujiwara M, Matsumoto Y, Endo Y, Watanabe T, Iwai A, Sakai Y, Takahashi R, Chiba T
  • 雑誌名: Int J Cancer. 125 ページ: 2029-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cortical microinfarcts in Alzheimer's disease and subcortical vascular dementia. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Ihara M, Fujita Y, Ito H, Takahashi R, Tomimoto H
  • 雑誌名: Neuroreport. 20 ページ: 990-996
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative motor seizure arising from the negative motor area : is it ictal apraxia? (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Hirasawa K, Kinoshita M, Hitomi T, Matsumoto R, Mitsueda T, Taki JY, Inouch M, Mikuni N, Hori T, Fukuyama H, Hashimoto N, Shibasaki H, Takahashi R
  • 雑誌名: Epilepsia. 50 ページ: 2072-2084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic accuracy of cardiac metaiodobenzylguanidine scintigraphy in Parkinson disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, Kitagawa N, Mizuta E, Hosokawa R, Ohba M, Nishio R, Yamakawa K, Takeuchi H, Shimohama S, Takahashi R, Kawamura T
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 16 ページ: 174-182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoimmune autonomic ganglionopathy with Sjogren's syndrome : significance of ganglionic acetylcholine receptor antibody and th erapeutic approach. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Inoue H, Usui T, Mimori T, Tomimoto H, Vernino S, Takahashi R
  • 雑誌名: Auton Neurosci. 146 ページ: 33-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin-based adhesion enhances Abeta release and decreases Abeta42/40 ratio. (2009)
  • 著者名/発表者名: Uemura K, Lill CM, Banks M, Asada M, Aoyagi N, Ando K, Kubota M, Kihara T, Nishimoto T, Sugimoto H, Takahashi R, Hyman BT, Shimohama S, Berezovska O, Kinoshita A.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 108 ページ: 350-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinic receptor stimulation protects nigral dopaminergic neurons in rotenone-induced Parkinson's disease models. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Yanagida T, Inden M, Takata K, Kitamura Y, Yamakawa K, Sawada H, Izumi Y, Yamamoto N, Kihara T, Uemura K, Inoue H, Taniguchi T, Akaike A, Takahashi R, Shimohama S
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 87 ページ: 576-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] Edaravone in ALS. (commentary) (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R
  • 雑誌名: Exp Neurol. 217 ページ: 235-236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Accumulation of HtrA2/Omi in neuronal and glial inclusions in brains withalphasynucleinopathies. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto Y, Kobayashi Y, Suzuki Y, Inoue H, Tomimoto H, Akiguchi I, Budka H, Martins LM, Downward J, Takahashi R
  • 雑誌名: J.Neuropathol Exp Neurol. 67 ページ: 984-993
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin as a tumor suppressor gene for hepatocellular carcinoma. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara M, Marusawa, H, Wang HQ, Iwai A, Ikeuchi K, Imai Y, Kataoka A, Nukina N, Takahashi R, Chiba T
  • 雑誌名: Oncogene. 27 ページ: 6002-6011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pael-R transgenic mice crossed with parkin deficient mice displayed progressive and selective catecholaminergic neuronal loss. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wang HQ, Imai Y, Inoue H, Kataoka A, Iita S, Nukina N, Takahashi R
  • 雑誌名: J.Neurochem. 107 ページ: 171-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of 4E-BP by LRRK2 affects the maintenance of dopaminergic neurons in Drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Gehrke S, Wang HQ, Takahashi R, Hasegawa K, Oota E, Lu B
  • 雑誌名: EMBO J. 27 ページ: 2432-2443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rines/RNF180, a novel RING finger gene-encoded product, is a membrane-bound ubiquitin ligase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Mizuguchi K, Ishiguro A, Koyabu Y, Imai Y, Takahashi R, Mikoshina K, Aruga J
  • 雑誌名: Gene Cells 13 ページ: 397-409
  • 査読あり
• [雑誌論文] L347P PINK1 mutant that fails to bind to Hsp90/cdc37 chaperones is rapidlydegraded in a proteasome-dependant manner. (2008)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki Y, KimY J, Ido Y, Misawa H, Kawashima K, Endo S, Takahashi, R.z
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 61 ページ: 43-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleveland DW Astrocytes as determinants of disease progression in inherited amyotrophic lateral sclerosis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Chun SJ, Boillee S, Fujimori-Tonou N, Yamashita H, Gutmann DH, Takahashi R, Misawa H
  • 雑誌名: Nat.Neurosci. 11 ページ: 251-253
  • 査読あり
• [学会発表] The establishment and analysis of 26S proteasome conditional knockout mice for the mechanisms of neurodegenerative diseases. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tashiro Y, Inoue H, Yamazaki M, Abe M, Ito H, Misawa H, Sakimura K, Takahashi R
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] A high-throughput screening assay for drug discovery in SOD1-mediated ALS targeting the transcription of SOD1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, Inoue H, Takahashi R
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, U.S.A.
  • 年月日: 2010-11-17
• [学会発表] A high-throughput screening assay for drug discovery in SOD1-mediated ALS targeting the transcription of SOD1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, Inoue H, Takahashi R
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Kobe, Japan.
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] 神経変性疾患モデル作製のための26Sプロテアソームコンディショナルノックアウトマウスの確立と解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代善崇、井上治久、山崎真弥、阿部学、伊東秀文、三澤日出巳、崎村建司、高橋良輔
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-03
• [学会発表] Establishment of iPS cells from Amyotrophic lateral sclerosis model mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Komatsu K, Inoue H, Kondo T, Kitaoka S, Ichisaka T, Takahashi K, Yamanaka S, Takahashi R
  • 学会等名: The 33rd Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-09-02
• [学会発表] 家族性パーキンソン病の分子メカニズム-神経保護治療に向けて-シンポジウム神経変性疾患の分子標的治療への新たな展開」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔
  • 学会等名: 第32回日本神経科学学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2009-09-18
• [学会発表] パーキンソン病の最新の治療と展望。 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔
  • 学会等名: 平成21年度日本内科学会、生涯教育講演会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-09-06
• [学会発表] 孤発性パーキンソン病の病因:環境要因とリスク遺伝子。 (2009)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔
  • 学会等名: 第50回日本神経学会総会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-22
• [学会発表] シンポジウム「神経変性疾患関連遺伝子探索と機能解析」 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Takahashi
  • 学会等名: The molecular mechanisms underlying parkin-related parkinsonism, BMB2008
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 自律神経障害の新たな疾患概念;Autoimmune Autonomic Ganglionopathy (2008)
  • 著者名/発表者名: 近藤孝之、井上治久、冨本秀和、高橋良輔
  • 学会等名: 第61回日本自律神経学会総会、シンポジウム「自律神経学における最近のトピックス」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-11-07
• [学会発表] AANとMDSの取り組み (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔
  • 学会等名: 第2回Movement Disorder Society, Japan学術集会、オープニングセミナー「パーキンソン病治療ガイドラインupdate」
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2008-10-02
• [学会発表] パーキンソン病における治療標的としての軸索再生 (2008)
  • 著者名/発表者名: 井上治久、高橋良輔
  • 学会等名: Neuroscience2008、シンポジウム「中枢神経系疾患に於ける軸索再生/変性のメカニズム」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] はじめに-神経変性疾患研究の課題 (2008)
  • 著者名/発表者名: 高橋良輔
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会シンポジウム「神経変性疾患研究の焦点-新たな病的因子の登場と臨床への展望」
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-16
• [学会発表] (2008)
  • 著者名/発表者名: 河本恭裕、小林芳人、高橋良輔、秋口一郎
  • 学会等名: alpha-synuclein関連疾患脳内の封入体におけるOmi/HtrA2の蓄積第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-15
• [学会発表] 慢性脳虚血はAβ沈着を促進する (2008)
  • 著者名/発表者名: 北口浩史、冨本秀和、猪原匡史、植村健吾、木原武士、浅田めぐみ、木下彩栄、高橋良輔
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-15
• [図書] Protein Misforlding and Axonal Protection in Neurodegenerative, Disease Protein Folding and Misfolding : Neurodegenerative Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Kondo T, Lin L, Mi S, Isacson O, Takahashi R
  • 総ページ数: 97-109
  • 出版者: Ovadi, J.and Orosz. F.Springer, Hungary
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/.neurology/