毒性βシート構造体・オリゴマーを標的としたポリグルタミン病の分子標的治療薬の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390245
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 永井 義隆 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 室長 (60335354)
• 研究分担者: ポピエル ヘレナ明子 (独)国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第四部, 流動研究員 (40467593)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / βシート / オリゴマー / QBP1 / 分子シャペロン / 治療薬 / スクリーニング

研究概要

神経変性疾患ポリグルタミン(PolyQ)病に対する異常伸長PolyQ蛋白質の毒性βシート構造体・オリゴマーを標的とした治療法確立を目指して、1)細胞膜透過性PTD-QBP1のPolyQ病モデルマウスに対する治療効果を示し、QBP1配列中の最小活性部位を同定した。2)PolyQ病モデルショウジョウバエに有効なPolyQ凝集阻害化合物9種を同定した。3)分子シャペロン誘導剤17-AAGのPolyQ病モデルショウジョウバエへの治療効果を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and clinical analysis in a Chinese parkinsonism-predominant spinocerebellar ataxia type 2 family (2011)
  • 著者名/発表者名: Sun H, Satake W, Zhang C, Nagai Y, Tian Y, Fu S, Yu J, Qian Y, Qian Y, Chu J, Toda T
  • 雑誌名: J Hum Genet 56(4) ページ: 330-334
• [雑誌論文] α-Synuclein transgenic Drosophila as a model of Parkinson's Disease and related synucleinopathies (2011)
  • 著者名/発表者名: Mizuno H, Fujikake N, Wada K, Nagai Y
  • 雑誌名: Parkinsons Dis 2011 ページ: 212706
• [雑誌論文] Genetic Testing for Huntington's Disease in Parkinsonism (2010)
  • 著者名/発表者名: Rahman MS, Nagai Y, Popiel HA, Fujikake N, Okamoto Y, Ahmed MU, Islam MA, Islam MT, Ahmed S, Rahman KM, Uddin MJ, Dey SK, Ahmed Q, Hossain MA, Jahan N, Toda T
  • 雑誌名: Mymensingh Med J 19(4) ページ: 510-514
• [雑誌論文] Novel gene therapy for polyglutamine diseases to degrade selectively the pathogenic protein (2010)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO, Goswami A, Wong HK, Okuno M, Kurosawa M, Yamada M, Miyazaki H, Matsumoto G, Kino Y, Nagai Y, Nukina N
  • 雑誌名: Nat Biotechnol 28(3) ページ: 256-263
• [雑誌論文] Induction of molecular chaperones as a therapeutic strategy for the polyglutamine diseases (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Wada K
  • 雑誌名: Curr Pharm Biotechnol 11(2) ページ: 188-197
• [雑誌論文] TDP-43プロテイノパチーの動物モデル (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 最新医学 65(7) ページ: 1603-1613
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of protein misfolding diseases : Pathological molecular environments versus quality control systems against misfolded proteins (2009)
  • 著者名/発表者名: Naiki H, Nagai Y
  • 雑誌名: J Biochem 146(6) ページ: 751-756
• [雑誌論文] Structure-activity relationship study on polyglutamine binding peptide QBP1 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomita K, Popiel HA, Nagai Y, Toda T, Yoshimitsu Y, Ohno H, Oishi S, Fujii N
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 17(3) ページ: 1259-1263
• [雑誌論文] Surface plasmon resonance characterization of specific binding of polyglutamine aggregate inhibitors to the expanded polyglutamine stretch (2009)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Y, Nagai Y, Fujikake N, Popiel HA, Yoshioka T, Toda T, Inui T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 378(3) ページ: 634-639
• [雑誌論文] Residual laminin-binding activity and enhanced dystroglycan glycosylation by LARGE in novel model mice to dystroglycanopathy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanagawa M, Nishimoto A, Chiyonobu T, Takeda S, Miyagoe-Suzuki Y, Wang F, Fujikake N, Taniguchi M, Lu Z, Tachikawa M, Nagai Y, Tashiro F, Miyazaki J, Tajima Y, Takeda S, Endo T, Kobayashi K, Campbell KP, Toda T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 18(4) ページ: 621-631
• [雑誌論文] Delivery of the aggregate inhibitor peptide QBP1 into the mouse brain using PTDs and its therapeutic effects on polyglutamine disease mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Popiel HA, Nagai Y, Fujikake N, Toda T
  • 雑誌名: Neurosci Lett 449(2) ページ: 87-92
• [雑誌論文] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 雑誌名: 臨床神経学 49(11) ページ: 913-916
• [雑誌論文] 神経疾患と分子シャペロン (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、藤掛伸宏
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 27(4) ページ: 368-369
• [雑誌論文] 脊髄小脳変性症-What's new?「遺伝子治療」 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、ポピエル明子
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 27(1) ページ: 95-98
• [雑誌論文] Conformational changes and aggregation of expanded polyglutamine proteins as therapeutic targets of the polyglutamine diseases : Exposed β-sheet hypothesis (2008)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, ポピエル明子
  • 雑誌名: Curr Pharm Des 14(30) ページ: 3267-3279
• [雑誌論文] the Study Group on Ataxic Diseases. Sporadic ataxias in Japan-a population-based epidemiological study (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuji S, Onodera O, Goto J, Nishizawa M
  • 雑誌名: Cerebellum 7(2) ページ: 189-197
• [雑誌論文] ER stress is the initial response to polyglutamine toxicity in PC12 cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Hamada M, Fujikake N, Nagai Y, Zhao J, Hatano O, Shimoke K, Isosaki M, Yoshizumi M, Ikeuchi T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 377(2) ページ: 550-555
• [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1 (HSF1)-activating compounds suppress polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiple molecular chaperones (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujikake N, Nagai Y, Popiel HA, Okamoto Y, Yamaguchi M, Toda T
  • 雑誌名: J Biol Chem 283(38) ページ: 26188-26197
• [雑誌論文] Suppression of mutant huntingtin aggregate formation by Cdk5/p35 through the effect on microtubule stability (2008)
  • 著者名/発表者名: Kaminosono S, Saito T, Oyama F, Ohshima T, Asada A, Nagai Y, Nukina N, Hisanaga S
  • 雑誌名: J Neurosci 28(35) ページ: 8747-8755
• [学会発表] AAV5を用いた分子シャペロンの遺伝子治療によるポリグルタミン病モデルマウスの封入体形成と神経症状の抑制効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、他
  • 学会等名: 第5回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] 神経変性疾患の発症分子メカニズムに基づいた治療法開発-目的指向型研究の進め方- (2010)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2010-08-31
• [学会発表] ポリグルタミン蛋白質のアミロイド線維形成と細胞毒性獲得メカニズム-露出βシート仮説の提唱- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第82回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-21
• [学会発表] 17-AAG, an HSF1-activator, suppresses polyglutamine-induced neuro-degeneration via induction of molecular chaperones (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, et al
  • 学会等名: 4th Int Cong Stress Responses Biology & Medicine
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2009-10-06
• [学会発表] 凝集阻害ペプチドQBP1を用いたポリグルタミン病に対する分子標的治療法の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、他
  • 学会等名: 第54回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-09-23
• [学会発表] 神経変性疾患克服への挑戦-目的指向型研究の進め方- (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 群馬
  • 年月日: 2009-06-22
• [学会発表] Surface plasmon resonance as a useful technique for screening for specific polyglutamine aggregation inhibitors (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆, et al
  • 学会等名: 5th Gordon Conf CAG Triplet Repeat Disorders
  • 発表場所: NH, USA
  • 年月日: 2009-05-31
• [学会発表] ポリグルタミン病に対する蛋白質ミスフォールディング・凝集を標的とした分子治療 (2009)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆
  • 学会等名: 第50回日本神経学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] ポリグルタミン蛋白質の毒性構造変移の捕捉-露出βシート仮説の提唱- (2008)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、他
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-09
• [学会発表] 蛍光相関分光法を用いた細胞内ポリグルタミン蛋白質オリゴマーの検出とその阻害 (2008)
  • 著者名/発表者名: 永井義隆、他
  • 学会等名: 第49回日本神経学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-05-15
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html