オートファジー関連筋疾患の病態解明と治療法開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20390250
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 西野 一三 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, ・神経研究所疾病研究第一部, 部長 (00332388)
• 研究分担者: 野口 悟 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 室長 (00370982)
• 連携研究者: 林 由起子 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 室長 (50238135) ; 埜中 征哉 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 病院, 名誉院長 (80040210)
• 研究協力者: 本田 真也 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 流動研究員 ; 冨永 佳代 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 研究生 ; 門間 一成 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 研究生 ; 清野 智恵子 (藤村 智恵子) 独立行政法人 国立精神・神経医療研究センター, 病院, レジデント
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 神経分子病態学 / 筋疾患 / オートファジー

研究概要

オートファジー関連筋疾患の病態解明と治療法開発のため、ダノン病のモデルマウスであるLamp-2遺伝子欠損マウスを用いて、骨格筋・心筋の表現型を生理学的または病理学的に特徴付け、ホモログ分子であるLamp-1を外来性に発現させることでの表現型の回復を解析した。Lamp-2遺伝子欠損マウスにLamp-1を過剰に発現するマウスを掛け合 わせることで、心症状が改善した。Lamp-2遺伝子欠損細胞ではマクロオートファジーによる分解が顕著に低下しており、この低下はLamp-1過剰発現により改善された。Lamp-1の過剰発現はオートファゴソームとリソソームの融合を改善することにより、Lamp-2欠損による細胞機能障害を改善しうると考えられた。以上から、Lamp-1の発現誘導は、ダノン病の治療候補として有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lipid Storage Myopathy (2011)
  • 著者名/発表者名: Liang WC, Nishino I
  • 雑誌名: Curr Neurol Neurosci Rep 11 ページ: 97-103
• [雑誌論文] The cathepsin L gene is a direct target of FOXO1 in skeletal muscle (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Y, Kamei Y, Sugita S, Akaike F, Kanai S, Miura S, Hirata Y, Troen BR, Kitamura T, Nishino I, Suganami T, Ezaki O, Ogawa Y
  • 雑誌名: Biochem J 427 ページ: 171-178
  • 査読あり
• [雑誌論文] 自己貧食空胞性ミオパチーの病態解明と治療法開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 雑誌名: 臨床神経 50 ページ: 1-6
• [雑誌論文] 筋疾患とオートファジー (2010)
  • 著者名/発表者名: 本田真也,西野一三
  • 雑誌名: BIO Clinica 25 ページ: 42-46
• [雑誌論文] VMA21 deficiency causes an autophagic myopathy by compromising V-ATPase activity and lysosomal acidification (2009)
  • 著者名/発表者名: Ramachandran N, Munteanu I, Wang P, Aubourg P, Rilstone JJ, Israelian N, Naranian T, Paroutis P, Guo R, Ren ZP, Nishino I, Chabrol B Pellissier JF, Minetti C, Udd B, Fardeau M, Tailor CS, Mahuran DJ, Kissel JT, Kalimo H, Levy N, Manolson MF, Ackerley CA, Minassian BA
  • 雑誌名: Cell 137 ページ: 235-246
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic degradation of nuclear components in mammalian cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Park YE, Hayashi YK, Bonne G, Arimura T, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I
  • 雑誌名: Autophagy 5 ページ: 795-804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Congenital myotonic dystrophy can show congenital fiber type disproportion pathology (2009)
  • 著者名/発表者名: Tominaga, Hayashi YK, Goto K, Minami N, Noguchi S, Nonaka I, Miki T, Nishino I
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 119 ページ: 481-486
  • 査読あり
• [雑誌論文] Danon病患者17家系51例における心筋障害の臨床的特徴 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉江和馬,埜中征哉,西野一三
  • 雑誌名: 心臓 41 ページ: 413-418
• [雑誌論文] Pompe病 (2009)
  • 著者名/発表者名: 門間一成,西野一三
  • 雑誌名: Clinical Neuroscience 27 ページ: 370-371
• [雑誌論文] Chapter 19 Monitoring Autophagy in Muscle Diseases (2009)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MCV, Noguchi S, Nishino I
  • 雑誌名: Methods Enzymol 453C ページ: 379-396
• [雑誌論文] Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large-scale mitochondrial DNA deletions (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita S, Nishino I, Nonaka I, Goto Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 53 ページ: 598-606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diminished binding of mutated collagen VI to the extracellular matrix surrounding myocytes (2008)
  • 著者名/発表者名: Kawahara G, Ogawa M, Okada M, Malicdan MCV, Goto Y, Hayashi YK, Noguchi S, Nishino I
  • 雑誌名: Muscle Nerve 38 ページ: 1192-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの治療法開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 226 ページ: 436-440
• [雑誌論文] 酵素欠損筋疾患の新しい治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 門間一成,西野一三
  • 雑誌名: メディカルバイオ 5 ページ: 38-43
• [雑誌論文] 脂質代謝異常によるミオパチー (2008)
  • 著者名/発表者名: 門間一成, 梁文貞, 西野一三
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 226 ページ: 422-427
• [学会発表] Lamp-1 overexpression rescues cardiomyopathy in Lamp-2 deficient cells by correcting cellular lysosomal function (2010)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Noguchi S, Malicdan MCV, Hayashi YK, Saftig P, Nishino I
  • 学会等名: 15th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Congenital form of X-linked myopathy with excessive autophagy associated with VMA21 mutation (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeda C, Honda R, Komaki H, Sasaki M, Munteanu I, Ramachandran N, Minassian BA, Tsuburaya R, Hayashi YK, Nishino I
  • 学会等名: 15th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] A case of X-linked myopathy with excessive autophagy : the first case in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurashige T, Takahashi T, Kondo K, Nakamura T, Yamawaki T, Tsuburaya R, Hayashi YK, Nonaka I, Nishino I, Matsumoto M
  • 学会等名: 15th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Genetic, clinical, and pathological features of congenital fiber type disproportion in Japan (2010)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Hayashi YK, Goto K, Minami N, Noguchi S, Nonaka I, Miki T, Nishino I
  • 学会等名: 15th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Amphiphysin 2 (BIN1) and triad defects in several forms of centronuclear myopathies (2010)
  • 著者名/発表者名: Toussaint A, Maurer M, Cowling BS, Hnia K, Mohr M, Oldfors A, Schwab Y, Yis U, Maisonobe T, Stojkovic T, Laugel V, Echaniz-Laguna A, Blot S, Mandel JL, Tiret L, Nishino I, Laporte J
  • 学会等名: 15th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Kumamoto, Japan
  • 年月日: 2010-10-13
• [学会発表] Recent advance in congenital muscular dystrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: The 6th Congress of Asian Society for Pediatric Research & 51st Annual Meeting of Taiwan Pediatric Association
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 2010-04-17
• [学会発表] Sialic Acid Treatment of Distal Myopathy with Rimmed Vacuoles (DMRV) (2010)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: The 9th Annual Asian and Oceanian Myology Center (AOMC) Scientific Meeting
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2010-03-26
• [学会発表] LAMP1過剰発見によるダノン病治療への試み (2009)
  • 著者名/発表者名: 本田真也,野口悟,Malicdan MCV,林由起子,Saftig P,西野一三
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] 縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーの治療法開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西野一三,Malicdan MCV,野口悟
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-10
• [学会発表] Lamp1 overexpression may rescue cardiomyopathy in Lamp2 deficient mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda S, Noguchi S, Malicdan MCV, Hayashi YK, Saftig P, Nishino I
  • 学会等名: 14th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2009-09-11
• [学会発表] Congenital myotonic dystrophy in patients diagnosed as congenital fiber type disproportion (2009)
  • 著者名/発表者名: Tominaga K, Hayashi YK, Goto K, Minami N, Noguchi S, Nonaka I, Nishino I
  • 学会等名: 14th International Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2009-09-11
• [学会発表] Sialic acid metabolites preclude the development of myopathic phenotype in the DMRV/hIBM mouse model (2009)
  • 著者名/発表者名: Malicdan MCV, Noguchi S, Hayashi YK, Nonaka I, Nishino I
  • 学会等名: Congress of the World Muscle Society (WMS)
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 2009-09-09
• [学会発表] Approach to distal myopathies(遠位型ミオパチーへのアプローチ) (2009)
  • 著者名/発表者名: 埜中征哉
  • 学会等名: アジア・オセアニア筋学センター(AOMC)第8回年次総会
  • 発表場所: インド(ムンバイ)
  • 年月日: 2009-05-23
• [学会発表] Becker型筋ジストロフィーにおける縁取り空胞の出現に関する臨床病理学的検討 (2008)
  • 著者名/発表者名: 門間一成,野口悟,林由起子,南成祐,元吉和夫,鎌倉恵子,埜中征哉,西野一三
  • 学会等名: 第49回日本神経学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20085016
• [学会発表] Cytoplasmic body with acid phosphatase activity-Hallmark of adult-onset Pompe disease on muscle pathology (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishino I, Oya Y, Monma K, Noguchi S, Hayashi YK, Nonaka I
  • 学会等名: Congress of the World Muscle Society (WMS), Newcastle Upon Tyne
  • 発表場所: United Kingdom
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] Clinico-pathological characteristics of the Becker muscle dystrophy with rimmed vacuole (2008)
  • 著者名/発表者名: Monma K, Noguchi S, Hayashi YK
  • 学会等名: Congress of the World Muscle Society (WMS), Newcastle Upon Tyne
  • 発表場所: United Kingdom
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] Congenital myotonic dystrophy and myotubular myopathy may be differentiated by type 2C fibers and peripheral halos (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimura C, Noguchi S, Minami N, Nonaka I, Hayashi YK, Nishino I
  • 学会等名: Congress of the World Muscle Society (WMS), Newcastle Upon Tyne
  • 発表場所: United Kingdom
  • 年月日: 2008-10-01
• [学会発表] Novel ETFDH mutations and normal CoQ10 level in Taiwanese patients with multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: Liang WC, Ohkuma A, Hayashi YK, Lopez LC, Hirano M, Nonaka I, Noguchi S, Jong YJ, Nishino I
  • 学会等名: Congress of the World Muscle Society (WMS), Newcastle Upon Tyne
  • 発表場所: United Kingdom
  • 年月日: 2008-09-30
• [学会発表] Marinesco-Sjogren syndrome is the third most common congenital muscular dystrophy in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: International Workshop for Congenital Muscular Dystrophy
  • 発表場所: Iowa City
  • 年月日: 2008-07-18
• [学会発表] Ullrich congenital muscular dystrophy due to sarcolemma specific coallgen VI deficiency (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: International Workshop for Congenital Muscular Dystrophy
  • 発表場所: Iowa City
  • 年月日: 2008-07-17
• [学会発表] Fukuyama congenital muscular dystrophy (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: International Workshop for Congenital Muscular Dystrophy
  • 発表場所: Iowa City
  • 年月日: 2008-07-17
• [学会発表] RYR1-related core and non-core myopathies (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: Myology 2008
  • 発表場所: Marseille
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] Muatation analysis and response to riboflavin therapy in Taiwanese MADD patients (2008)
  • 著者名/発表者名: Liang WC, Ohkuma A, Goto K, Hayashi YK, Jong YJ, Nishino I
  • 学会等名: 第50回日本小児神経学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-29
• [学会発表] Alpha-dystroglycanopathies in Japan (2008)
  • 著者名/発表者名: 西野一三
  • 学会等名: International Workshop on Muscular Dystrophies
  • 発表場所: Charlotte
  • 年月日: 2008-05-15
• [図書] Muscular Dystrophies. International Encyclopedia Of Public Health, 1st ed. (edited by Quah S, Heggenhougen K) (2008)
  • 著者名/発表者名: Astejada M, Malicdan MCV, Nishino I
  • 総ページ数: 486-496
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam, Netherlands