研究課題
近年、我々は自律神経系を介した臓器間代謝情報ネットワークが、全身のエネルギー代謝調節に重要な役割を果たしでいることを見出した。本研究では、この独自の研究を発展させ、臓器闇代謝情報ネットワーク機構が、肥満をはじめとする代謝異常の病態にどのように関わるかを検討することを貝的としている。本年度は、肥満の際、肝で発現亢進あるいは活性上昇を来たしていることがわかっている蛋白を発現・活性化させ、その肥満病態に及ぼす影響を検討した。この条件に合致する蛋白の中で、PPARγの発現亢進およびERK活性化に焦点をあて研究を進めた。ERKを肝で活性化させると、インスリン分泌亢進・膵β細胞増殖を来たすことを見出した。そこで、この機序を検討したところ、内臓神経求心路・迷走神経遠心路を経て、肝から膵ヘインスリン分泌亢進シグナルが伝達されていることを解明した。肥満のモデルマウスを用いた実験により、この経路は、実際に肥満の際の高インスリン血症に関与していることが明らかとなった肥満の際のインスリン抵抗性に対するインスリン分泌亢進は、体に備わった糖尿病の発症予防機構と考えられるが、また一方、それによる高インスリン血症はメタボリックシンドロームの種々の病態に関わるものである。本研究により明らかとなった新たな臓器間ネットワークが、糖代謝の恒常性維持機構に関与し、また一方では、それが慢性的に働くことにより、メタボリックシンドローム発症にも関わることが明らかとなった。これは、PPARγの肝での発現亢進の際の交感神経活性化においてもあてはまることであり、肥満に伴う病態の発症機序の解明について意義深いものと考える。
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