| 研究課題/領域番号 |
20390256
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山下 静也 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (60243242)
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| 研究分担者 |
大濱 透 大阪大学, 医学系研究科, 特任研究員 (20467583)
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| キーワード | アディポネクチン / HDL / 粥状動脈硬化 / ABCA1 / メタボリックシンドローム / コレステロール逆転送系 / ApoA-1 / COUP-TF2 |
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| 研究概要 |
我々は、アディポネクチン(APN)が肝臓でのABCA1やAPOA-Iの発現を増強させて、HDLの生合成を促進させる可能性があること、マクロファージでのApoA-Iを介したコレステロール引き抜きを充進させて、コレステロール逆転送系を賦活化させる可能性があることを見出した。またAPNが肝臓からのApoB分泌を抑制することも見出しているが、APNのHDL代謝に及ぼす影響とTG代謝に及ぼす影響のmissing linkを埋める可能性のある転写因子の一つとしてCOUP-TF2を考えている。昨年度から本年度にかけてHepG2細胞においてAPNを添加するとCOUP-TF2の発現が増強して、APN-KOマウスの肝臓ではCOUP-TF2の発現は野生型マウスと比較して有意に低下していることを見出した。またHepG2細胞においてsiRNA-COUP-TF2をtransfectionすることにより、ABCA1やApoA-1の発現が低下した。一方、APN添加後にCOUP-TF2をsiRNA-COUP-TF2でknockdownすると、APN添加によるAPOA-Iの発現増強をうちけされ減弱させた。このことはCOUP-TF2が、APNのAPOA-I発現増強作用に関与している可能性を示唆するものと考えられた。しかし、ABCA1はAPNの発現増強分がsiRNA-COUP-TF2をtransfectionしても抑制されずに、APNのABCA1による発現増強作用にはCOUP-TF2以外のLXR-alphaなどの他の転写因子も複雑に関与している可能性が考えられた。一方、HepG2細胞にAPNを添加するとApoB100の分泌が抑制きれることをすでに我々は示しているが、HepG2細胞にCOUP-TF2を過剰発現させるとApoB100の分泌が抑制されることも確認している。これらのことからメタボリ.ックシンドロームなどで認められる高TGと低HDL血症を繋ける一つの候補転写遺伝子としてCOUP-TF2が考えられる。COUP-TF2-KOマウスは胎生致死であり、現在vivoでのCOUP-TF2過剰発現系を構築中であり、その表現系や脂質解析を予定している。COUP-TF2は近年、脂肪蓄積やエネルギー消費に密接に関与していることが示唆されているが、脂質代謝との関連については報告がなく、今年度更なる検討を加えていく予定である。
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