プロテオミクス技術を基盤としたインスリン抵抗性と糖代謝障害の分子機構解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20390258
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (70242063)
• キーワード: インスリン / 糖代謝 / 糖尿病 / グルコーストランスポーター / プロテオミクス / 脂肪肝 / 肥満 / 脂肪細胞分化

研究概要

我々は、IRS-1、PTEN、AS160、GLUT1など糖代謝に重要な蛋白へ結合するタンパクを、免疫沈降からの複合体解析をLC/MS/MSのシステムを用いて網羅的に検索し、IRS-1結合蛋白としてproryl isomerarse I (Pin1)を、GLUT1結合蛋白として4F2hcをそれぞれ同定した。次に、Pin1に結合するタンパクを検索したところ、CREBのco-activatorであるTORC2が同定された。Pin1は高脂肪食負荷に伴って発現量が増加する。また、絶食で低下し、食事の再摂取によって発現が増加する。Pin1は、IRS-1に結合しインスリンによるシグナル伝達を顕著に亢進させ、またTORC2に結合し糖新生を抑制することが判明した。また、4F2hcはGLUT1に結合し、タンパクの安定性を上昇させ、糖取り込みの上昇を導くことも明らかになった。4F2hcは肥満モデルマウスで発現が顕著に低下しており、糖尿病におけるアミノ酸代謝への変化が示唆された。さらに、PTENにはTfgが結合し、インスリン作用を正に制御していることが判明した。また、マクロファージの泡沫化は動脈硬化に重要な枠割を果たしているが、その制御機構についての検討を行った。

研究成果

• [雑誌論文] IκBβ is a positive and negative regulator of NFκB activity during inflammation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamata, H., Tsuchiya, Y., Asano T.
  • 雑誌名: Cell Res. 巻: 20 ページ: 1178-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pin1 associates with and induces translocation of CRTC2 to the cytosol, thereby suppressing CRE transcriptional activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Asano T, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem.. 巻: 43 ページ: 33018-33027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear IKKβ is an adaptor protein for IκBα ubiquitination and degradation in UV-induced NF-κB activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya, Y., Asano, T., Nakayama, K., Kato, T., Karin, M., Kamata, H.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 39 ページ: 570-82
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased SIRT1 expression and LKB1 phosphorylation occurs with long-term high-fat diet feeding, in addition to AMPK phosphorylation impairment in the early phase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoneda, M., Guo, Y., Asano, T., et al.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 87 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sirt3 protects in vitro-fertilized mouse preimplantation embryos against oxidative stress-induced p53-mediated developmental arrest. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, Y., Uchijima, Y., Asano T., et al.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: 120 ページ: 2817-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paraquat-induced oxidative stress represses phosphatidylinositol 3-kinase activities leading to impaired glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shibata, M., Hakuno, F., Asano T, et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem.. 巻: 285 ページ: 20915-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific roles of the p110alpha isoform of phosphatidylinsositol 3-kinase in hepatic insulin signaling and metabolic regulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sopasakis, VR., Liu, P., Asano, T, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 11 ページ: 220-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin receptor substrate-3, interacting with Bcl-3, enhances p50 NF-kappaB activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kabuta, T., Hakuno, F., Asano, T., et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 394 ページ: 697-702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage foam cell formation is augmented in serum from patients with diabetic angiopathy. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cui, X., Kushiyama, A., Asano T., et al.
  • 雑誌名: Diabetes.Res.Clin.Pract. 巻: 87 ページ: 57-63
  • 査読あり
• [学会発表] タンパク複合体解析から見出された新規の代謝調節機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浅野知一郎
  • 学会等名: 第27回東北インスリン研究会
  • 発表場所: 仙台(招待講演)
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] 4F2hc associates with and stabilizes GLUT1 protein and increases glucose transport activity (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Y., Nakatsu Y., Asano T., et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Valsartan suppresses inflammatory response of LPS-induced activated macrophages and thereby improves adipose insulin resistance (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwashita M., Nakatsu Y., Asano, T, et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Involvement of xanthine oxidase pathway in pathogenesis of macrophage activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kushiyama, A., Sakoda H., Asano, T, et al.
  • 学会等名: アメリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] Peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1 interacts with CRTC2 and regulates gluconeogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Sakoda, H., Asano, T., et al.
  • 学会等名: メリカ糖尿病学会
  • 発表場所: Orlando, Florida USA
  • 年月日: 2010-06-27
• [学会発表] マクロファージ泡沫化に基づいた血管合併症予測のための新規バイオアッセイ系の確立 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大谷裕一郎、中津祐介、浅野知一郎, et. al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] マクロファージより分泌されるレジスチン様分子βの生理的意義とインスリン抵抗性の発症機序 (2010)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、迫田秀之、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] GLUT1と相互作用する膜タンパク質4F2hcは、 GLUT1の安定性に関与し、糖取り込みを増加させる (2010)
  • 著者名/発表者名: 大野晴也、中津祐介、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-28
• [学会発表] アロプリノールはマクロファージの泡沫化及びApoEノックアウトマウスにおける動脈硬化の進行を抑制する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中道淳仁、中津祐介、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] 血管内皮細胞NF-κBの血管病変形成に果たす役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 斉藤徳郎、片桐秀樹、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] プロリル異性化酵素Pin1はTORC2と結合しCRE活性を抑制することで、肝の糖新生系を制御する (2010)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、迫田秀之、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] Pin1のマクロファージ及び脂肪細胞機能における役割解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大久保博史、中津祐介、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] LST8によるmTORおよびインスリンシグナル伝達系の調節機構の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 菊池貴子、迫田秀之、浅野知一郎, et.al.
  • 学会等名: 日本糖尿病学会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-05-27